Изучение генетических путей помогло определить потенциальную мишень для лечения врожденного порока сердца

Изучение генетических путей помогло определить потенциальную мишень для лечения врожденного порока сердца

При рассмотрении генетических путей, мутирующих при различных видах рака, и параллельно вызывающих определенные формы врожденного порока сердца — включая гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМ), утолщение сердечной мышцы, которая является ведущей причиной внезапной смерти детей и молодых людей — междисциплинарная команда ученых спровоцировала мутацию подобного рода у мышей и успешно справилась с ГКМ в условиях лаборатории.

В результате проведения двух отдельных, но смежных исследований в Университетской сети учреждений здравоохранения (УСУЗ) в Торонто и Медицинском центре имени Диаконисы Бете Исраэль (МЦДБИ) в Бостоне, ученые доказали, что два лекарственных препарата — один из которых уже одобрен в качестве иммунодепрессанта, а другой в стадии тестирования в качестве противоракового средства – способны предотвратить и справиться с ГКМ в моделях мышей с врожденным пороком сердца.

Результаты исследования уже опубликованы онлайн, в преддверии мартовского выпуска «Журнала клинических исследований» (Journal of Clinical Investigation). Соруководителем обоих исследований стал доктор Бенджамин Нил из УСУЗ, директор Онкологического института в Онтарио (Ontario Cancer Institute), включающий в себя Исследовательский онкологический институт семьи Кэмпбэлл (Campbell Family Cancer Research Institute). Доктор Нил также является профессором Кафедры медицинской биофизики университета Торонто, и членом Кафедры по исследованиям в области сигнальной системы клеток (Canada Research Chair in Cell Signaling).

«Рассматривая два из наиболее часто мутирующих путей при раке, изучая механизм, посредством которого они провоцируют врожденные заболевания, и пытаясь вылечить два характерных заболевания с использованием различных лекарственных препаратов, мы установили потенциальные терапевтические мишени для данной присущей человеку болезни», — говорит доктор Нил. «Именно такую цель преследует персонифицированная медицина: тщательно изучить механизм запуска болезни вследствие различных мутаций, и затем сделать эти мутации мишенями при разработке соответствующего индивидуализированного лечения».

«Результаты наших исследований иллюстрируют важность проведения фундаментальных биологических исследований и междисциплинарного сотрудничества. В нашем случае такое сотрудничество показало, как понимание механизма развития рака может неожиданным образом привести к пониманию механизма развития врожденного порока сердца, и наоборот», — добавил доктор Нил.

В ходе исследований, ученые рассмотрели механизм развития врожденных болезней, вызываемых дисрегуляцией сигнального пути под названием белок RAS/митоген-активируемая протеинкиназа (англ. RASopathies) вследствие мутаций в различных генах. Они сосредоточились на двух генетических нарушениях: синдром Нунана, который встречается у 1 из 1 000-2 500 живорожденных детей и является причиной невысокого роста и аномалий лица, кровеносной и сердечно-сосудистой системы; и намного реже встречающийся синдром леопарда, для которого характерны невысокий рост, аномалии кожи, лица, скелета и сердечно-сосудистой системы. При обоих синдромах широко распространена ГКМ.

Команда УСУЗ, соруководителями которой являются доктор Тошиуки Араки, младший научный сотрудник Института семьи Кэмпбэлл, и доктор Питер Бэккс, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института Торонто и Кардиологического центра имени Питера Манка, а также профессор медицины на Кафедре физиологии, специализация Кардиология, в университете Торонто, тщательно изучила синдром Нунана. Бостонская команда, во главе с доктором Марией Контаридис, доцентом на Кафедре кардиологии Медицинской школы Гарвардского университета, МЦДБИ, рассмотрела синдром Леопарда.

Ученые спровоцировали генетические мутации с целью поражения особой группы мышей данными синдромами, и смогли воспроизвести характерные для человека нарушения. Команда из Торонто обнаружила, что чрезмерная активность фермента под названием внеклеточная сигнал-регулируемая киназа, который является нижележащей мишенью сигнального пути RAS, является причиной ГКМ при синдроме Нунана, и успешно применила лекарственное средство, снижающее активность этого фермента и тем самым уменьшающее активность сигнального пути, нормализуя все нарушения, характерные для синдрома Нунана. Бостонская команда обнаружила, что в основе синдрома леопарда лежит чрезмерная активность нисходящей от пути RAS цепочки различных ферментов под названием mTOR. Используя рапамицин, ингибитор mTOR, который одобрен в качестве иммунодепрессанта, они смогли полностью избавиться от ГКМ в модели мышей с синдромом леопарда.

«Результаты этих исследований являются важным шагом на пути к пониманию патогенеза этих врожденных синдромов, и говорят о необходимости клинических испытаний этих препаратов у пациентов с тяжелой стадией заболевания», — говорит доктор Нил.


Источник:
medicaldaily.com
Перевод:
Serdechno.ru