Рапамицин поворачивает вспять миокардиальные дефекты

Рапамицин поворачивает вспять миокардиальные дефекты

Врожденные заболевания сердца встречаются примерно у 1-го из 100 человек, что делает такие заболевания самым распространенным типом врожденных дефектов и основной причиной детской смертности. Новое исследование, демонстрирующее, что mTOR ингибитор рапамицин может обратить повреждение кардиальной мышцы у лабораторных мышей с врожденным синдромом Леопард, не только обнаруживает первую возможность лечения данного редкого заболевания, но также указывает на важность направленной терапии в управлении врожденных заболеваний.

Данное исследование, возглавляемое исследователями Медицинского Центра Диаконис в Веф Израиля (BIDMC), публикуется в мартовском номере Журнала Клинических Исследований (JCI), вышедшим в интернет сегодня.

«Генетические мутации, изменяющие сигнальные пути, задействованные в развитии сердечных заболеваний, вовлечены примерно в 30% случаев дефектов, связанных с врожденными заболеваниями сердца», — поясняет ведущий автор исследования Мария Контаридис, д-р наук, ученый из отделения сердечнососудистой медицины при BIDMC и старший преподаватель медицины в Гарвардской Медицинской Школе. «Однако, молекулярные основания данных мутаций не были достаточно ясны. Данная работа позволяет проливает свет на их сложную биохимию».

Лаборатория Контаридис исследует синдром Леопард и синдром Нунан – эти два врожденных заболевания, известных под названием «РАСопатии», возникающие в результате дефектов, вызванных мутацией генов в РАС-сигнальных путях.

Синдром Леопард затрагивает около 200 человек по всему миру и клинически отличается обильным лентигинозом (подобные веснушкам пятна на коже), а также черепно-лицевыми дефектами, глухотой и кровяными аномалиями, которые вызывают детскую лейкемию. Гипертрофическая кардиомиопатия , утолщение сердечной мышцы, которое обычно приводит к остановке сердца, также связано с синдромом Леопард. За исключением лентигиноза, пациенты с синдромом Нунана проявляют практически идентичные признаки и патологии.

По словам Контаридис, мутации в гене PTPN11 (нерецепторный протеинтирозинфосфатаз тип 11) ответственны за практически все случаи синдрома Леопард и почти за половину случаев синдрома Нунан. Соответственно, синдром ЛЕОПАРД (СЛ) и синдром Нунана традиционно считаются аллельными вариантами с одинаковой этиологией.

Однако новое исследование продемонстрировало ошибочность данного взгляда. Используя лабораторных мышей, группа Контаридис создала модель, которая воссоздавала признаки расстройства у человека, и обнаружила, что мутации в PTPN11, приводящие к синдрому Леопард, отчетливы и приводят к потере активности фосфатазы и гиперактивности путей AKT/mTOR, что приводит к развитию гипертрофической кардиомиопатии.

«Когда мыши подвергались лечению рапамицином (mTOR ингибиторный агент, наиболее известный ролью иммунносупрессора), гипертрофическая кардиомиопатия была обращена вспять», — объясняет она. «Нашим следующим шагом станет испытание рапамицина в рамках клинического испытания для оценки воздействия данного препарата на людей с синдромом ЛЕОПАРД. Пациенты выбираются на основе биохимического анализа (т.е. активности mTOR), а не клинического диагноза».

Исследование, связанное с данной работой и опубликованное в сегодняшнем интернет выпуске JCI, проведенное группой ученых из Университетской Медицинской Сети, Торонто, обнаружило, что в лабораторной мыши с синдромом Нунана, чрезмерная активность энзима под названием ЭРК (дальняя цель пути РАС) привела к развитию гипертрофической кардиомиопатии, и что лечение посредством ингибитора ЭРК, в настоящее время испытываемого в качестве противоракового агента, обращало вспять кардиомиопатию. Данное исследование проводилось под руководством ученых Университетской Медицинской Сети Тошиуки Араки и Вениамином Нилом, который также является соавтором работы Контаридис.

«Вместе, оба изучения впервые демонстрируют, что при лечении пациентов с РАСопатией следует рассматривать возможность индивидуальной терапии», — утверждает Контаридис. «Наши открытия, касающиеся синдрома Леопард могут указывать на существование гораздо более глубоких выводов – на потенциальный механизм лечения других, более распространенных врожденных гипертрофических заболеваний».


Источник:
medicaldaily.com
Перевод:
Serdechno.ru