Обнаружена связь между генетическими мутациями и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний

Обнаружена связь между генетическими мутациями и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний

Группа ученых из Центра исследований рака Лайнбергера при Университете Северной Каролины выяснила, как определенные генетические мутации могут повлиять на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт или инсульт. Исследователи изучали три связанных гена, кодируемых локусом INK4/ARF (или CDKN2a/b), который имеет прямое отношение к старению человека. Предыдущие полигеномные исследования ассоциаций (GWAS), проведенные несколькими крупными консорциумами, показали, что генетические мутации, происходящие не в самих генах, но близко к ним, связаны с такими болезнями старения, как рак, инфаркт, инсульт, сахарный диабет II типа, а также с дряхлением. Однако ничего не было известно о том, как именно эти мутации способствуют развитию этих распространенных человеческих заболеваний.

Ученые из Университета Северной Каролины, проводившие исследование под руководством доктора Кристин Берд и при научном консультировании заместителя директора Центра исследований рака Лайнбергера Нэда Шарплесса, полагают, что часть клеточного механизма, называемая длинной некодирующей РНК, может быть связана с этими болезнями. Длинные некодирующие РНК – это молекулы РНК, которые не транслируются в белки, но, по всей видимости, регулируют экспрессию близлежащих генов. Число этих молекул, закодированных в человеческом геноме, неизвестно, однако, существует предположение, что они исчисляются тысячами. Но поскольку изучение этих молекул является совершенно новой областью науки, функции подавляющего большинства этих РНК неизвестны.

В ходе изучения связи между мутациями гена INK4/ARF и длинными некодирующими РНК, ученые столкнулись с таким неожиданным открытием, что, по словам Шарплесса, в течение нескольких месяцев считали его обычной лабораторной ошибкой, несмотря на многочисленные повторы. Группа ученых продолжила наблюдение и выяснила, что экспрессированные последовательности некодирующей РНК, связанные с локусом INK4/ARF, возникают в каком-то «неправильном порядке». Им удалось доказать, что эти РНК, расположенные в неправильном порядке, не были ошибкой или побочным продуктом экспериментальной методики, продемонстрировав, что все образцы крови, взятые у более чем 100 разных людей, содержали эти неожиданные формы РНК. Они рассмотрели несколько возможных объяснений кажущейся на первый взгляд неправильной последовательности этих РНК, но в конце концов доказали, что полученные данные представляют собой неожиданное образование кольцевых РНК. Кольцевые РНК редко встречаются у людей; они всегда рассматривались как биологический курьез, не выполняющий каких-либо известных функций.

«Кольцевые РНК нечасто встречаются в природе, за исключением ограниченного набора вирусных геномов, и даже по прогнозам лишь менее одного процента всех человеческих генов ведут себя таким образом», — говорит Берд.

Предполагается, что кольцевые формы возникают в результате специфичного сращения длинной РНК, которая ингибирует белки, кодируемые локусом INK4/ARF. Несмотря на то, что, судя по всему, все человеческие организмы производят кольцевые РНК, связанные с локусом INK4/ARF, у некоторых людей таких форм выявлено больше, чем у других. Ученые доказали, что у людей, у которых образуется больше кольцевых форм длинной некодирующей РНК, наблюдается повышенная экспрессия генов INK4/ARF. Лаборатория Шарплесса и другие ученые ранее показывали, что экспрессия генов INK4/ARF существенно влияет на предрасположенность человека к определенным видам рака и болезням старения, таким как атеросклероз. Таким образом, эти новые данные доказывают, что обычные генетические мутации в пределах некодирующей РНК влияют на способность человека производить эти кольцевые формы, которые в свою очередь контролируют экспрессию гена INK4/ARF и риск развития заболеваний, связанных со старением, таких как, например, атеросклероз.

«Мы считаем, что у людей, являющихся носителями генов-мутантов, вызывающих развитие атеросклероза, длинные РНК сращиваются менее эффективно и образуют меньше кольцевых РНК. В результате исследования у них также были обнаружены низкие уровни генных продуктов INK4/ARF, которые обычно ограничивают аномальное разрастание клеток, образующих атеросклеротические бляшки», — отметила Берд.

«Мы пока точно не знаем, как это работает, — говорит Шарплесс, — но это первый раз, когда удалось связать одну из кольцевых РНК с реальной человеческой болезнью. Это открытие, которое мы поначалу посчитали ошибочным, похоже, выполняет важную функцию контроля разрастания клеток. Мы доказали, что это явление имеет прямое отношение к риску развития сердечного приступа и инсульта, но также надеемся, что наши выводы будут иметь значение и для некоторых других распространенных заболеваний, связанных со старением».


Источник:
medicaldaily.com
Перевод:
Serdechno.ru