Мутагенез

Мутагенез [мутация (от лат. mutatio изменение) + греч. gennao рождать, производить] — возникновение мутаций — внезапных качественных изменений генетической информации. В качестве синонима понятия «мутагенез» часто используют понятие «мутационный процесс». Однако содержание последнего термина более широкое. Под мутационным процессом, как правило, подразумевают не только процесс возникновения мутаций, но и их накопление. распространение и элиминацию. Новые мутации являются источником мутационной изменчивости и чрезвычайно важны с точки зрения профилактики и лечения наследственных болезней. Мутагенезом в ряде случаев называют также раздел генетики, предметом изучения которого являются закономерности образования мутаций. Термин «мутация» был предложен голландским ученым де Фрисом (Н. de Vries) в 1901 г. Различают спонтанные мутации, возникающие с относительно низкой частотой, а также индуцированные мутации, вызываемые воздействием мутагенных агентов (мутагенов). Существует три группы мутагенов: физические, химические и биологические.

К физическим мутагенам относят нагревание, различные виды ионизирующих излучений (рентгеновское, a- b- и g-лучи, нейтроны, мезоны и другие элементарные частицы и ионы высоких энергий), а также ультрафиолетовое и микроволновое излучение. Мутагенное действие характерно для Уф-лучей с длиной волны от 250 до 280 нм. Первичный эффект ионизирующих и ультрафиолетовых излучении заключается в образовании одиночных или двойных разрывов в молекуле ДНК. Мутагенным действием обладают многие химические соединения самого разнообразного строения. Наибольшую мутагенную активность проявляют различные алкилирующие соединения, а также нитрозосоединения, некоторые антибиотики, обладающие противоопухолевой активностью. Химические мутагены делят на мутагены прямого действия, непосредственно взаимодействующие с генетическим материалом клетки, и мутагены непрямого действия, влияние которых на генетический материал клетки происходит опосредованно, после ряда метаболических превращений. Установлено, что мутагенной активностью обладает несколько тысяч химических соединений. Однако в отличие от ионизирующего и ультрафиолетового излучений для химических мутагенов характерна специфичность действия, зависящая от природы объекта и стадии развития клетки.

При взаимодействии химических мутагенов с компонентами наследственных структур (ДНК и белками) возникают первичные повреждения последних. В дальнейшем эти первичные повреждения ведут к возникновению мутаций. К биологическим мутагенам относят ДНК- и РНК-содержащие вирусы, некоторые полипептиды и белки, например О-стрептолизин и ряд ферментов рестриктаз, а также препараты некоторых ДНК и определенные плазмиды. Механизмы образования мутаций при действии различных биологических факторов не вполне ясны, однако агенты, содержащие нуклеиновые кислоты, могут вызывать нарушение процессов рекомбинации, что приводит к возникновению мутаций. Действие рестриктаз сводится к «разрезанию» цепей ДНК в месте (локусе) определенной последовательности нуклеотидов, специфичном для каждой рестриктазы. Для устранения первичных повреждений генетических структур, вызванных мутагенами, в клетке существует ряд систем восстановления, или репарации, генетических повреждений. В настоящее время таких систем насчитывается более десяти.

Однако в ходе репарации часть первичных повреждений может остаться и привести к возникновению мутаций. По характеру изменения генотипа различают генные (точечные, или точковые) мутации, хромосомные мутации и геномные мутации. Генные мутации представляют собой наследственные, микроскопически невыявляемые изменения в хромосомах. При использовании высокоразрешающих методов анализа хромосом у человека установлено, что природа ряда мутаций, ранее считавшихся генными. приводящих, например, к появлению ретинобластом, синдромов Лангера — Гидиона, Прадера — Вилли и др., состоит в делении (потере) участка хромосомы. Истинно генные мутации связаны либо с заменой пары азотистых оснований в полинуклеотидной цепи ДНК, что было впервые установлено для серповидно-клеточной анемии у человека, либо с вставкой или выпадением нескольких отдельных нуклеотидов, характерных для мутаций типа сдвига «рамки считывания». Частота возникновения спонтанных генных мутаций составляет от 10-5 до 10-7. Так как общее количество генов у человека равно в среднем 100 000, то в каждой клетке (индивиде) в течение онтогенеза появляется одна новая мутация. Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) разделяют на внутрихромосомные и межхромосомные.

К внутрихромосомным мутациям относят делецию (утрату части хромосомы), дупликацию (удвоение части хромосомы) и инверсию (изменение последовательности расположения генов по длине хромосомы за счет перевертывания — инверсии — участка хромосомы на 180°). Различают парацентрическую инверсию, при которой инвертируется участок хромосомы внутри одного ее плеча, не затрагивая центромеры, и перицентрическую инверсию, когда инвертированный участок захватывает центромеру. К межхромосомным мутациям относят транслокации — обмен участками между двумя хромосомами. Если при этом происходит слияние двух остатков хромосом, каждый из которых содержит центромеру, возникает дицентрическая хромосома (дицентрик). При обмене участками двух плечей одной и той же хромосомы со слиянием ее проксимальных концов образуется кольцевая хромосома. Геномные мутации заключаются в изменении числа хромосом, в кариотипе. Увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору хромосом, называют полиплоидией.

Отсутствие или избыточное количество отдельных хромосом объединяют понятием «анэуплоидия», которую подразделяют на гиперплоидию (увеличение числа хромосом) и гипоплоидию (потерю отдельных хромосом хромосомного набора). Геномные мутации возникают за счет повреждений в процессе мейоза (см. Клетка), ведущих к нерасхождению хромосом или хроматид по дочерним клеткам. Общая частота геномных и хромосомных мутаций в соматических клетках человека составляет около 1%, а в зародышевых — около 0,5%. Мутации гена, приводящие от нормального к новому состоянию, называют прямыми, а от мутантного фенотипа к исходному (реверсия гена) — обратными. Действие мутаций универсально для всех организмов. Биологические эффекты мутаций делят на эффекты, проявляющиеся в соматических клетках и приводящие к возникновению синдромов поражения органов и тканей, и эффекты, проявляющиеся изменениями в зародышевых клетках, в результате чего возникают несущие мутацию половые клетки — гаметы.

Мутации, возникающие в половых клетках или клетках полового зачатка, называют генеративными, а в клетках, других тканей — соматическими. Генеративные мутации проявляются в следующем поколении в виде изменения фенотипа всего организма и передаются в последующие поколения. Действие соматических мутаций при возникновении их на ранних стадиях эмбриогенеза ведет к появлению пороков развития. Соматические мутации могут также играть роль одного из пусковых механизмов развития опухолей. Действие мутагенов, рассеянных в окружающей среде, вызывает увеличение частоты возникновения мутаций, что ведет к росту так называемого генетического груза, выражающегося в увеличении наследственной патологии, а также частоты онкологических заболеваний.

Библиогр.: Айала Ф. и Кайгер Дж. Современная генетика, пер. с англ., т. 3, с. 7. М., 1988; Бочков И.П. и Чеботарев А.Н.Наследственность человека и мутагены внешней среды, М. 1989; Бочков Н.П., Захаров А.Ф. и Иванов В.И.Медицинская генетика, М., 1984.