Дислипопротеинемии
Дислипопротеинемии (греч. dys- + липопротеин [ы] + греч. haima кровь) — количественные и качественные нарушения состава липопротеинов крови. Основными Д. являются гипер- и гиполипопротеинемии — соответственно повышенное или пониженное содержание в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов; алипопротеинемии — отсутствие липопротеинов одного из классов в плазме крови. Чаще встречаются гиперлипопротеинемии. Липопротеины плазмы крови представляют собой соединения липидов (фосфолипидов, свободного и этерифицированного холестерина, неэтерифицированных жирных кислот, триглицеридов) с белками, их подразделяют на следующие классы: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (пре-b-липопротеины), липопротеины низкой плотности (b-липопротеины) и липопротеины высокой плотности (a-липопротеины). Такое деление основано на различии этих соединений по плотности и подвижности при электрофорезе.
Концентрация в крови различных классов липопротеинов определяется главным образом соотношением процессов липосинтеза и липолиза. Количественные и качественные нарушения состава липопротеинов крови могут быть связаны с изменением скорости образования их в печени и катаболизма в организме или скорости превращения одного класса липопротеинов плазмы крови в другой, а также с образованием в печени аномальных или патологических липопротеинов либо с формированием аутоиммунных комплексов липопротеин — антитело. Стабильные изменения одного или нескольких показателей липопротеинового обмена при отсутствии каких-либо заболеваний и факторов, приводящих к его нарушению, считают первичными Д. Вторичные Д. развиваются после рождения вследствие различных заболеваний и воздействия неблагоприятных факторов. Первичные дислипопротеинемии обусловлены специфическими нарушениями в обмене липопротеинов наследственной природы. Если аналогичные изменения липопротеинов крови обнаруживают по меньшей мере у двух родственников больного, говорят о семейной Д., в основе которой лежат нарушения метаболизма липопротеинов, проявляющиеся только под влиянием неправильного питания, стрессовых ситуаций и других неблагоприятных факторов.
К первичным Д. относят также врожденные Д. ненаследственной природы, возникающие в результате действия на плод в антенатальном периоде различных вредных факторов; они развиваются, например, при хронической гипоксии плода, сахарном диабете и ожирении у матери, позднем токсикозе беременных и выявляются в первые месяцы после рождения. Первичной Д. считают также гиполипопротеинемию новорожденных, являющуюся физиологическим состоянием. Гиперлипопротеинемии включают гиперлипопротеинемии I, IIa, IIб, III. IV и V типа (по Фридериксону с соавторами), при которых основное изменение в составе липопротеинов заключается в повышении содержания в плазме крови хиломикронов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, и гиперальфалипопротеинемию (повышение концентрации липопротеинов высокой плотности). I тип — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия; обусловлен недостаточностью фермента липопротеинлипазы, обычно наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется высоким содержанием в плазме хиломикронов и триглицеридов. уровень холестерина может быть нормальным или слегка повышенным (гиперхолестеринемия). коэффициент холестерин: триглицериды менее 0,2.
При стоянии крови больного в холодильнике через 12—24 ч над прозрачной плазмой образуется сливкообразный слой, состоящий из хиломикронов. Клинические проявления возникают в возрасте до 10 лет; характерны отложения липидов в коже в виде эруптивных ксантом (см. Ксантоматоз), а также в печени и селезенке, что проявляется гепатоспленомегалией. Часто наблюдаются боли в животе, панкреатит. Развитие атеросклероза не характерно. Гиперхиломикронемия составляет менее 1% всех случаев гиперлипопротеинемии. IIa тип — гипербеталипопротеинемия — наследуется по аутосомно-доминантному типу. В крови повышено содержание b-липопротеинов, резко увеличено количество холестерина, концентрация триглицеридов в норме, коэффициент холестерин: триглицериды более 1,5. Плазма крови после стояния в холодильнике в течение 12—24 ч остается прозрачной. Клинические проявления у гомозигот возникают в детском возрасте, у гетерозигот — в возрасте старше 30 лет. Характерны ксантомы в области ахиллова сухожилия, сухожилий разгибателей стоп и кистей, периорбитальные ксантелазмы.
Нередко отмечаются признаки раннего атеросклероза, описаны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском и юношеском возрасте. Гипербеталипопротеинемия составляет 3—11% всех случаев гиперлипопротеинемии. IIб тип — сочетание гипербеталипопротеинемии и гиперпребеталипопротеинемии; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется высоким содержанием в крови одновременно двух классов липопротеинов — b-липопротеинов и пре-b-липопротеинов, гиперхолестеринемией и триглицеридемией. Сыворотка крови, взятая у больного натощак, прозрачная или мутная, но сливкообразного слоя при стоянии в холодильнике не образуется. Клинические проявления возникают в первые 5 лет жизни. Характерны ксантомы, сердечно-сосудистые расстройства. Нередко отмечаются избыточная масса тела, нарушенная толерантность к глюкозе. Заболевание составляет около 40% всех случаев гиперлипопротеинемии. III тип — дисбеталипопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия, или «флотирующая» гиперлипопротеинемия; наследуется предположительно по рецессивному типу. Проявляется повышением концентрации липопротеинов очень низкой плотности, гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией.
Коэффициент холестерин: триглицериды обычно равен 1,0. Плазма крови при стоянии в пробирке становится мутной. Заболевание проявляется в детском возрасте. Характерными признаками являются желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий, сухожильные и туберозные ксантомы, ожирение. Часто наблюдаются жировая инфильтрация печени, гиперурикемия. У многих больных отмечается патологическая толерантность к углеводам, развивается сахарный диабет. Часто обнаруживают различные проявления атеросклероза: ишемическую болезнь сердца, поражение сосудов нижних конечностей. Дисбеталипопротеинемия составляет 1—8% всех случаев гиперлипопротеинемий. IV тип — гиперпребеталипопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия. Тип наследования не уточнен. Характеризуется увеличением содержания в плазме крови липопротеинов очень низкой плотности (пре-b-липопротеинов) при нормальном или уменьшенном содержании липопротеинов низкой плотности и отсутствии хиломикронов. Количество триглицеридов в сыворотке крови повышено при неизмененном содержании холестерина. Коэффициент холестерин: триглицериды меньше 1,0.
Плазма крови в пробирке прозрачная или мутная, сливкообразный слой при стоянии в холодильнике не образуется. Клинические признаки появляются в любом возрасте, но чаще в юношеском и зрелом. Характерна увеличенная печень плотноэластической консистенции с тупым краем (результат жировой инфильтрации печени). Очень часто наблюдаются сниженная толерантность к углеводам, сахарный диабет. У многих больных развивается атеросклероз коронарных сосудов, проявляющийся ишемической болезнью сердца. У ряда больных возникает ожирение. При исследовании глазного дна могут быть выявлены жировые отложения в сетчатке. В случае резкого повышения триглицеридов в крови липиды могут откладываться в коже в виде эруптивных ксантом. Гиперпребеталипопротеинемия составляет 17—37% всех гиперлипопротеинемий. V тип — сочетание гиперпребеталипопротеинемии и гиперхиломикронемии (индуцированная жирами и углеводами липемия). Заболевание обусловлено незначительным понижением активности липопротеинлипазы (в отличие от гиперхиломикронемии, при которой недостаточность этого фермента резко выражена), наследуется полигенно. В крови повышена концентрация пре-b-липопротеинов и хиломихронов, значительно увеличено содержание триглицеридов, уровень холестерина в норме или несколько выше.
Коэффициент холестерин: триглицериды равен 0,15—0,6. Плазма крови больного мутная, после стояния в холодильнике в течение 12—24 ч образуется сливкообразный слой. Клинически этот тип гиперлипопротеинемии проявляется у лиц старше 20 лет, отмечаются ожирение, эруптивные ксантомы, нередко возникают боли в животе. Толерантность к углеводам и жирам снижена. Иногда выявляется скрытый или умеренно выраженный сахарный диабет. Ишемическая болезнь сердца наблюдается реже, чем при гиперлипопротеинемиях IIa, III и IV типа. Гиперальфалипопротеинемия характеризуется повышенным содержанием в крови a-липопротеинов и холестерина: обычно диагностируется по увеличению концентрации a-липопротеинов холестерина в крови, определяемого после осаждения b- и пре-b-липопротеинов гепарином в присутствии ионов марганца или кальция. Как правило, клинически не проявляется, т.к. a-липопротеины не обладают атерогенными свойствами. Встречается в 1% случаев всех гиперлипопротеинемий. Алипопротеинемии включают аальфалипопротеинемию и абеталипопротеинемию.
А-альфалипопротеинемия (танжерская болезнь) впервые обнаружена у жителей острова Танжер, наследуется по аутосомно-доминантному типу: характеризуется отсутствием в крови нормальных липопротеинов высокой плотности (a-липопротеинов) и появлением аномальных липопротеинов, обозначаемых как липопротеины высокой плотности. Концентрация холестерина в крови больных ниже нормы (гипохолестеринемия), однако относительное содержание этерифицированного холестерина и концентрация триглицеридов повышены. Заболевание проявляется в возрасте старше 3 лет. Патогномоничным признаком являются увеличенные миндалины с оранжевыми или желто-серыми наложениями. В связи с накоплением эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов печени и селезенки развивается гепатоспленомегалия. Характерны также увеличение лимфатических узлов, мышечная слабость в конечностях, ослабление рефлексов, потеря чувствительности. У больных рано развиваются атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, что, по-видимому, связано с отсутствием в крови нормальных липопротеинов высокой плотности и нарушением вследствие этого процесса освобождения стенки артерий от холестерина.
А-беталипопротеинемия (болезнь Бессена — Корнцвейга, акантоцитоз) — редкая наследственная болезнь. характеризующаяся отсутствием в крови b-липопротеинов, пре-b-липопротеинов и хиломикронов. Тип наследования не установлен. Главный метаболический дефект при этом заболевании связан с угнетением в печени синтеза белка, необходимого для формирования перечисленных выше липопротеинов. У больных нарушается всасывание пищевых жиров. Уже на первом месяце жизни отмечаются плохой аппетит, обильные испражнения с признаками стеатореи, гипотрофия, задержка психомоторного развития. Характерны нарушение координации движений (по типу атаксии Фридрейха), аритмия, шумы сердца и расширение его границ. Нередко отмечаются пигментный ретинит, нистагм, офтальмоплегия. При исследовании крови выявляют акантоциты (эритроциты, имеющие длинные узкие шипообразные выросты), анемию. Гиполипопротеинемии включают гипоальфа- и гипобеталипопротеинемию, характеризующиеся низким содержанием в крови соответственно a- и b-липопротеинов. Клинически они менее выражены, чем аальфа- и абеталипопротеинемии, нередко протекают бессимптомно. Гипоальфалипопротеинемия часто встречается у лиц со II, IV, и V типом гиперлипопротеинемии; при этом значительно увеличивается риск развития атеросклероза и связанных с ним осложнений.
По-видимому, в большинстве случаев гипоальфалипопротеинемия имеет вторичную природу. Семейная гипобеталипопротеинемия встречается чрезвычайно редко. Клинические признаки или отсутствуют, или проявляются нарушением всасывания жиров в кишечнике. Гиполипопротеинемия новорожденных характеризуется отсутствием хиломикронов и значительным уменьшением концентрации липопротеинов очень низкой плотности. Основным классом липопротеинов в крови новорожденных являются липопротеины высокой плотности. В сумме липопротеины низкой и очень низкой плотности составляют у новорожденных 1,86 г/л. Процентное распределение классов липопротеинов у новорожденных следующее: липопротеины высокой плотности — 50—56%, липопротеины низкой плотности — 35—41%, липопротеины очень низкой плотности — 3—15%. Липопротеины очень низкой плотности содержат больше белка и меньше триглицеридов, чем у взрослых. В липопротеинах низкой плотности выше содержание белка и свободного холестерина. Липопротеины высокой плотности по сравнению с материнскими отличаются большим содержанием фосфолипидов, свободного холестерина и меньшим — этерифицированного холестерина и триглицеридов.
С возрастом уровень липопротеинов высокой плотности в крови снижается, а липопротеинов низкой плотности повышается. Вторичные дислипопротениемии развиваются в различные периоды жизни вследствие неправильного питания (нарушение режима питания, качественного и количественного состава пищи), гиподинамии, длительного употребления алкоголя, при дисфункции желудочно-кишечного тракта, панкреатите, гепатите, холецистите, сахарном диабете, гликогенозах, гипотиреозе, нефрите и многих других заболеваниях. У детей первых двух лет жизни Д. нередко выявляются на фоне экссудативно-катарального и нервно-артритического диатеза, увеличения вилочковой железы. Д. всегда наблюдаются при ожирении, синдроме ацетонемической рвоты. Каждое заболевание, особенно у детей раннего возраста, сопровождается в большей или меньшей степени нарушениями (парафизиологическими сдвигами) показателей липопротеинового обмена. Усиление перекисного окисления липидов, функциональные и структурные нарушения фосфолипидного спектра клеточных мембран рассматриваются как главный патохимический механизм многих патологических процессов, определяющий нередко стратегию и тактику лечения. При вторичных Д. нет строго специфичных для той или иной нозологии нарушений липидного спектра крови и биологических мембран. Степень увеличения или уменьшения содержания отдельных классов липопротеинов зависит от тяжести патологического процесса и диапазона метаболической адаптации организма больного.
Повышение или снижение уровня метаболитов липидного обмена не всегда следует расценивать как патологический признак. Довольно часто (и прежде всего в начале развития патологического процесса) количественные и качественные сдвиги в составе липопротеинов крови носят адаптивный характер. Общеизвестно, что липиды являются структурным компонентом и функциональным звеном большинства систем организма, и поэтому их реакция на патологический процесс является одной из первых. При оценке степени нарушения состава липопротеинов крови следует также учитывать их участие в связывании и транспорте ряда лекарственных веществ. Дислипопротеинемии, развивающиеся при патологических процессах в органах, ответственных за метаболизм липидов и регуляцию их обмена (например, печень, гипоталамус, гипофиз, почки, костный мозг, жировая ткань), называют органными и регуляторными. Термин «токсикогенные дислипопротеинемии» объединяет нарушения обмена липопротеинов, обусловленные влиянием на организм токсических веществ как экзогенного, так и эндогенного происхождения.
Существенное практическое значение имеет выделение базальных и индуцированных Д. Базальные Д. обнаруживаются при исследовании крови натощак без нагрузок, являются более тяжелыми и свидетельствуют о глубоких (суб- или декомпенсированных) нарушениях метаболизма. Индуцированные, или постпрендиальные, Д. выявляются после приема углеводов, жиров, гормональных препаратов или выполнения интенсивных физических упражнений (нагрузочные тесты). Оценка степени выраженности индуцированной Д. проводится по липидемической кривой, которая вычерчивается по показателям в точках, соответствующих этапам исследования: натощак и через определенные промежутки времени после нагрузки. К индуцированным Д. относят алиментарные гиперлипопротеинемии, которые развиваются после избыточного употребления в пищу жиров или при нарушении их всасывания в кишечнике: Д., развивающиеся при полном или частичном парентеральном питании; Д. у бегунов на длинные дистанции (относительное повышение содержания a-липопротеинов, обладающих антиатерогенным действием). К вторичным относят также Д., обусловленные формированием аутоиммунных комплексов липопротеин — антитело.
Такие комплексы могут появляться при миеломной болезни, ревматоидном артрите, болезни Вальденстрема, атеросклерозе. Их образование нередко сопровождается увеличением концентрации свободных липидов в плазме крови. По мнению ряда ученых, аутоиммунные комплексы липопротеин — антитело более атерогенны, чем сами липопротеины, и способны вызывать развитие атеросклероза. Вторичные Д. чаще проявляются повышенным содержанием в крови нескольких классов липопротеинов (сочетанные гиперлипопротеинемии). Течение их во многом определяется основным заболеванием. Клинические проявления могут быть сходными с соответствующими нарушениями липопротеинового спектра крови первичного характера. Для детей с вторичными Д. и нормальной массой тела или астенической конституцией характерны жалобы на боли в сердце, ногах, животе. Выражен астенический синдром, повышена возбудимость, часто отмечаются плоскостопие, снижение тонуса мышц. Наблюдаются тенденция к снижению АД, лабильность пульса, грубый шум «волчка» на сосудах шеи справа, систолический нежный шум в V точке и на аорте во втором межреберье справа у грудины: признаки гипоксии миокарда на ЭКГ, гастрит с пониженной секреторной и кислотообразующей функциями, приступы ацетонемической рвоты, запоры. Лечение дислипопротеинемий. При гиполипопротеинемии новорожденных и гиперальфалипопротеинемии терапия не проводится.
При первичных гипер-, гипо- и алипопротеинемиях лечение сводится к патогенетической коррекции метаболических и клинических синдромов: при вторичных Д. — направлено на основное заболевание, устранение факторов, нарушающих обмен липопротеинов, применяют симптоматические средства. Важное значение при первичных гиперлипопротеинемиях имеет диета. Основная калорийность рациона должна приходиться на первую половину дня. Например, при 5-разовом питании 1-й завтрак должен составлять 25% суточный калорийности, 2-й завтрак, обед, полдник и ужин — соответственно 15, 35, 10 и 15%. Проводится также общеукрепляющая терапия, при ожирении необходима достаточная физическая нагрузка. При II—V типе гиперлипопротеинемии назначают гиполипидемические препараты: при IIa и IIб типе — холестерамин, никотиновую кислоту, клофибрат (мисклерон), b-ситостерин, препараты ненасыщенных жирных кислот; при III типе — клофибрат, никотиновую кислоту, препараты ненасыщенных жирных кислот; при IV типе — те же препараты, что и при III типе, а также b-ситостерин: при V типе — те же препараты, что и при III типе, кроме того, внутривенно вводят гепарин активирующий липопротеинлипазу.
При I типе гиперлипопротеинемии гепарин и другие средства гиполипидемического действия не оказывают эффекта. В педиатрической практике предпочтительнее применять препараты более мягкого действия: холестирамин, клофибрат и др. В ряде случаев для более легкой адаптации больного к диете на короткий срок назначают анорексигенные средства. Эффективные методы лечения алипопротеинемий и гиполипопротеинемий не разработаны. Прогноз. Высокий риск раннего развития атеросклероза отмечается при повышенном содержании в плазме криви атерогенных фракций липидов и липопротеинов (b-липопротеины, пре-b-липопротеины. триглицериды, холестерин), а также со снижением содержания в плазме крови a-липопротеинов (независимо от того, являются эти изменения наследственно обусловленными или приобретенными). У больных с гиперлипопротеинемией I типа часто развивается панкреатит. Прогноз особенно неблагоприятен при гиперлипопротеинемиях II—V типа в случае поздней диагностики и развития сосудистых осложнений, а также при алипопротеинемиях.
Библиогр.: Дислипопротеинемии и ишемическая болезнь сердца, под. ред. Е.И. Чазова и А.Н. Климова, М., 1980, Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, дислипопротидемии и атеросклероз, Л., 1984, библиогр.; Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов, пер. с чешск., М., 1985.
