Гипофизарные гормоны

Гипофизарные гормоны — гормоны, синтезируемые в аденогипофизе и нейрогипофизе. В аденогипофизе синтезируются адренокортикотропный гормон (АКТГ), меланоцито-стимулирующий гормон (МСГ), предположительно — липотропный гормон (ЛПГ), соматотропный гормон (СТГ), пролактин, тиреотропный гормон (ТТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). АКТГ, МСГ и ЛПГ являются пептидными гормонами, СТГ и пролактин — белки; ТТГ, ФСГ и ЛГ — гликопротеины. В нейрогипофизе синтезируются пептидные гормоны, из которых наиболее изучены вазопрессин и окситоцин. Адренокортикотропный гормон (синоним: адренокортикотропин, кортикотропин) представляет собой полипептид с молярной массой 4500, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Первые 23 аминокислоты в молекуле АКТГ одинаковы у всех видов животных и у человека, эти аминокислоты составляют активное ядро молекулы АКТГ. Синтезирован полипептид, включающий это активное ядро и содержащий еще один аминокислотный остаток (АКТГ1-24, или синактен).

Синактен сохраняет полную биологическую активность нативного гормона, в клинической практике он используется для диагностических и лечебных целей. Из аденогипофиза человека выделен АКТГ с молекулярной массой 20000 (так называемый большой АКТГ), гликопротеин, характеризующийся выраженной иммунореактивностью и низкой биологической активностью. Радиоиммунологическими методами присутствие большого АКТГ установлено в ткани некоторых злокачественных опухолей, в основном относящихся к апудомам (см. АПУД-система). Отсутствие клинических проявлений Иценко — Кушинга синдрома у большинства таких больных обусловлено низкой биологической активностью большого АКТГ. С помощью трипсина от молекулы большого АКТГ можно отщепить фрагмент, состоящий из 39 аминокислот и обладающий высокой биологической активностью АКТГ. Адренокортикотропный гормон стимулирует пролиферацию клеток пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, является главным стимулятором биосинтеза кортикостероидных гормонов, в первую очередь кортизола. Он участвует также в регуляции секреции альдостерона и повышает интенсивность метаболизма в коре надпочечников. АКТГ связывается специфическими рецепторами на поверхности клеток коры надпочечников.

Внутриклеточным медиатором биологического эффекта АКТГ служит циклический 3,5-АМФ (цАМФ). Помимо тропного действия на кору надпочечников АКТГ проявляет и периферический эффект, влияя прежде всего на меланофоры, в которых усиливается образование гранул пигмента, что вызывает гиперпигментацию кожи, особенно в условиях избытка АКТГ в крови (например, при аддисоновой болезни, синдроме Нелсона и др.). В этом процессе участвует и МСГ. АКТГ обладает липотропным эффектом; оказывает липолитическое действие на подкожную клетчатку. Воздействуя на ц.н.с., этот гормон участвует в сложном механизме памяти. Возможно, что АКТГ обладает дигиталисоподобной активностью. Выраженность биологических эффектов АКТГ зависит от концентрации этого гормона в крови. При недостатке АКТГ кора надпочечников, особенно ее пучковая и сетчатая зоны, атрофируется с соответствующим снижением функциональной активности, а при избытке АКТГ кора надпочечников гипертрофируется, что приводит к развитию гиперкортицизма. Гиперстимуляция коры надпочечников сопровождается снижением концентрации холестерина в крови (в результате повышения его утилизации). Синтез и секреция АКТГ регулируются содержанием кортизола в крови.

Взаимозависимая секреция АКТГ и кортизола обнаруживает отчетливые суточные колебания. У здоровых людей максимальная интенсивность секреции АКТГ отмечается между полуночью и рассветом, а минимальная — после полудня и ранним вечером. Влияние АКТГ на секрецию кортизола корой надпочечников проявляется очень быстро; так, повышение концентрации кортизола в крови происходит уже через 2—3 мин после введения АКТГ. Препарат АКТГ — кортикотропин (Corticotropinum) применяют в лечебных целях в основном в тех же случаях, что и препараты кортикостероидных гормонов, т.е. при ревматоидном артрите, бронхиальной астме, гипокортицизме и др. Однако обязательным условием назначения препаратов АКТГ является функциональная полноценность коры надпочечников. Применение препаратов АКТГ противопоказано при беременности, тяжелых формах гипертонической болезни и болезни Иценко — Кушинга, недостаточности кровообращения III степени, остром эндокардите, психозах, нефрите, остеопорозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете и др.

В клинической практике предпочтение обычно отдается глюкокортикоидам. Однако при гипоталамо-гипофизарной недостаточности для заместительной гормональной терапии, напротив, используют препараты АКТГ. При применении препаратов АКТГ и его синтетических аналогов возможны аллергические реакции, гиперпигментация кожи и слизистых оболочек, иногда отмечают развитие водно-электролитного дисбаланса и связанные с ним отеки, повышение АД, потерю калия и др.; у женщин — гирсутизм и акне, нарушение менструального цикла. Форма выпуска кортикотропина: герметически укупоренные флаконы, содержащие 10, 20, 30, 40 ЕД биологической активности АКТГ. Хранение в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 20°. Форма выпуска: суспензии цинк-кортикотропина по 5 мл в герметически укупоренных флаконах. Хранение в сухом, защищенном от света месте при температуре от 1° до 10°; не допускается замораживание препарата.

Синактен — синтетический аналог АКТГ, или АКТГ1-24, соответствует 25 ЕД биологической активности АКТГ, содержащегося в высокоочищенном экстракте из гипофиза. В связи с непродолжительностью действия этого гормона созданы препараты пролонгированного действия, так называемые депо-препараты (суспензия цинк-кортикотропина, синактен-депо и др.). Длительность их действия зависит от типа пролонгации и может достигать 48 ч после введения; 0,5—1 мг синактена-депо (комплекс синактена с цинком) поддерживает высокую концентрацию кортизола в крови в течение 24—36 ч. Лечение взрослых синактеном-депо начинают с 1 мг 1 раз в день, при наличии клинического эффекта через несколько дней интервалы между введением препарата увеличиваются с 2—3 дней до 6 дней. Для дифференциальной диагностики патологии коры надпочечников применяют быстрый тест с препаратом синтетического аналога АКТГ (АКТГ-тест) с определением концентрации в крови кортизола или 17-оксипрогестерона (по показаниям) до введения и через 60 мин после внутривенного введения 0,25 мг синактена. Меланоцитостимулирующий гормон (синоним: меланотропный гормон, меланотропин) образуется главным образом в промежуточной части аденогипофиза. У человека и других млекопитающих синтезируются два пептида, обладающие меланоцитостимулирующей активностью, — так называемый a- и b-МСГ.

Первичная структура a-МСГ у человека точно не установлена; b-МСГ является пептидом, состоящим из 18 аминокислотных остатков и характеризующимся выраженной видовой специфичностью; последовательность соединения аминокислотных остатков в этом пептиде идентична последовательности соединения аминокислотных остатков во фрагменте молекулы липотропинов с 41-го по 58-й остаток. Наиболее вероятным биологическим эффектом b-МСГ является его участие в развитии гиперпигментации кожи и слизистых оболочек при гиперкортицизме и синдроме Нелсона, а также при эктопическом синтезе b-МСГ злокачественными новообразованиями. МСГ обладает липотропной активностью. Препарат МСГ интермедии (Intermedinum) применяют при лечении дистрофических изменений сетчатки, гемералопии, пигментного ретинита, миопического хориоретинита. Назначают в виде 5% раствора по 3 капли в конъюнктивальный мешок каждого глаза. Используют также подконъюнктивальные инъекции интермедина и его электрофоретическое введение. Форма выпуска: в герметически укупоренных флаконах по 0,05 г и 0,01 г в комплекте с растворителем.

Хранение: в темном месте при температуре 15—17°. Липотропный гормон (синоним липотропин) обладает липолитическим действием на периферическую жировую ткань. СООН-конец молекулы ЛПГ (с 61-го по 91-й аминокислотный остаток) является b-эндорфином — опиоидным пептидом, поэтому ЛПГ как биосинтетический предшественник b-эндофина играет важную роль в механизмах восприятия боли и процессах передачи нервного раздражения. Синтез ЛПГ аденогипофизом не доказан. Соматотропный гормон (синоним: гормон роста, соматотропин) вырабатывается ацидофильными клетками аденогипофиза. СТГ представляет собой белок с молярной массой 22000, содержащий в полипептидной цепи 191 аминокислоту и имеющий 2 дисульфидных мостика (S—S-связи). Первичная структура СТГ напоминает первичную структуру пролактина. В крови человека содержатся мономерная (молярная масса 21500) и гетерологичные формы СТГ, так называемые «большие» формы с молекулярной массой 40000—60000. Они составляют около 25% от общего количества СТГ.

Гормон роста обладает выраженной видовой специфичностью, оказывает прямое действие на клетки-мишени, обладающих специфическими рецепторами к гормону роста. Он влияет на процессы роста и интенсивность азотистого, жирового и углеводного обменов, поддерживает рост и дифференцировку скелета, анаболические процессы в организме, общий синтез белков, транспорт и утилизацию аминокислот, обладает липолитическим действием, наряду с этим СТГ снижает утилизацию глюкозы: повышенные количества этого гормона оказывают диабетогенное действие. Ростовой эффект СТГ опосредуется через группу пептидов — соматомединов, образующихся под влиянием этого гормона в периферических тканях (главным образом в печени и почках). Эти пептиды, обладающие инсулиноподобной активностью, с молекулярной массой около 7000, по-видимому, играют роль посредников медленных ростовых эффектов СТГ, быстрые же ростовые эффекты этого гормона опосредуются через аденилатциклазную систему, особенно в клетках жировой ткани — адипоцитах.

Синтез и выброс в кровь СТГ регулируется соматотропин — рилизинг-фактором, или соматолиберином (см. Гипоталамические нейрогормоны), и соматостатином, или СТГ-ингибирующим фактором (см. Гастроинтестинальные гормоны). Синтез СТГ обнаруживает отчетливый суточный ритм, ночью его секреция в 3 раза интенсивнее, чем днем. Полупериод циркуляции в кровотоке экзогенного СТГ составляет 20—30 мин, а соматомедина —18 ч. Метаболический эффект СТГ продолжается 24—40 ч. Соматотропин человека (Somatotropinum humanum) используется в качестве лекарственного средства при нарушениях развития организма, связанных с недостаточностью гормона роста (нанизме и др.). Соматотропин оказывает анаболический эффект, положительно влияет на минеральный обмен. Препарат может вызвать аллергические реакции, которые требуют его временной отмены. Лечение длительное, целесообразны прерывистые курсы для того, чтобы избежать снижения чувствительности тканей к этому гормону. Применение соматотропина противопоказано при злокачественных новообразованиях. Форма выпуска: герметически укупоренные флаконы с 5 мл раствора гормона (2 или 4 ЕД биологической активности).

Хранение: при температуре не выше 10°. Пролактин (синоним лютеомаммотропный гормон) — белковый гормон, молекула которого состоит из 198 аминокислотных остатков, в трех местах соединенных дисульфидными мостиками. Вырабатывается специфическими клетками — лактотрофами аденогипофиза. В крови содержатся гетерологичные формы пролактина. Этот гормон характеризуется прямым тканевым действием, проявляя лютеотропный эффект и прямое влияние на молочную железу, оказывая маммотропное и лактогенное действие. Маммотропное действие заключается в стимуляции пролиферации железистых клеток молочной железы. У всех млекопитающих пролактин наряду с эстрогенами является главным регулятором лактации. Пролактин оказывает антигонадотропное действие на уровне гипоталамуса и яичников, ингибируя циклическое выделение и физиологическое действие ЛГ, чем объясняют аменорею в период лактации. Лютеотропный эффект пролактина заключается в поддержании гормональной активности желтого тела. У мужчин пролактин является фактором роста предстательной железы. По некоторым данным, пролактин стимулирует секрецию альдостерона. Увеличение концентрации пролактина в крови у женщин вызывает снижение секреции гонадотропных гормонов гипофизом. Концентрация пролактина в крови зависит от стадии менструального цикла и только несколько повышается в лютеиновую фазу.

Секреция пролактина аденогипофизом регулируется гипоталамусом (она находится под тормозящим дофаминергическим воздействием). Из аденогипофизов крупного и мелкого рогатого скота выделяют препарат лактин (Lactinum), обладающий способностью стимулировать лактацию в послеродовом периоде. Его используют при недостаточном выделении молока в послеродовом периоде, вводя внутримышечно 1—2 раза в сутки по 70—100 ЕД в течение 5—6 дней. Противопоказанием к назначению лактина является склонность к аллергическим реакциям. Форма выпуска: по 100 и 200 ЕД биологической активности в герметически укупоренных флаконах. Хранение: в темном месте, при температуре 15—20°.

Тиреотропный гормон (синоним: тиреотропин, тиротропин) — гликопротеин с молекулярной массой 28000, молекула которого состоит из a-субъединицы и b-субъединицы, определяющей видовую специфичность гормона. ТТГ стимулирует рост и пролиферацию фолликулярных клеток щитовидной железы, усиливает ее кровоснабжение, метаболизм, стимулирует образование тиреоидных гормонов тироксина (T4 и трийодтиронина (Т3). Дефицит ТТГ (при выпадении тиреотропной функции гипофиза) сопровождается снижением секреции тиреоидных гормонов, при этом масса щитовидной железы хотя и уменьшается, но нерезко; для увеличения массы щитовидной железы требуется количество ТТГ, в 100 раз превышающее его количество, необходимое для стимуляции ее функциональной активности. Специфичность действия ТТГ заключается в ускорении метаболизма йода в щитовидной железе, его задержке и органификации и воздействии на собственно секрецию синтезированных тиреоидных гормонов, т.е. на их высвобождение из комплекса с тиреоглобулином. Одновременно ТГГ повышает интенсивность обмена веществ в самой железе.

Действие ТТГ опосредуется через специфические рецепторы на мембранах фолликулярных клеток щитовидной железы, в результате чего активируется их аденилатциклазная система. Определение концентрации ТТГ в крови важно для диагностики нарушений функции щитовидной железы, прежде всего для выявления гипотиреоза, особенно в доклинической стадии развития патологического процесса. В качестве лекарственного средства ТТГ практически не применяется, но его препарат тиротропин (тиратроп), представляющий собой высокоочищенный экстракт из гипофизов телят, используют для диагностических целей при установлении типа гипотиреоза и др. Гонадотропные гормоны (синоним гонадотропины) — фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны являются гликопротеинами, синтезируемыми в аденогипофизе. Их молекулы состоят из a- и b-субъединиц, связанных между собой нековалентными связями. У животных a-субъединицы идентичны и «взаимозаменяемы», видовая специфичность молекул гонадотропинов определяется их b-субъединицами.

ФСГ имеет молекулярную массу, равную 32000, a-субъединица построена из 96 аминокислот, b-субъединица — из 119 аминокислот; есть сведения о гетерогенности ФСГ, обусловленной степенью и характером неферментативного гликолизирования молекул гормона в процессе посттрансляционной модификации (см. Белки). ФСГ действует на рост и созревание фолликулов в яичниках начиная со стадии формирования полости фолликула. Под влиянием ФСГ секретируется фолликулярная жидкость, пролиферируют клетки гранулезы и дифференцируется внутренняя тека в процессе созревания фолликула. Зрелые фолликулы под влиянием ФСГ и ЛГ выделяют эстрогены, главным образом эстрадиол (см. Половые гормоны). ФСГ участвует также в индуцировании овуляции. У мужчин ФСГ стимулирует рост и пролиферацию семенных канальцев яичек, а в допубертатном периоде — рост яичек. Завершение процесса сперматогенеза осуществляется под влиянием ФСГ и андрогенов, вырабатываемых клетками Сертоли (сустентоцитами, расположенными в извитых семенных канальцах яичек) под влиянием ЛГ.

Молекулярная масса ЛГ составляет 31000. Молекулы ЛГ также гетерогенны: a-субъединица содержит 96 аминокислот, как и a-субъединица ФСГ, а b-субъединица — 117 или 119 аминокислот. Клетками-мишенями для ЛГ являются клетки стенок фолликулов яичников, подготовленных ФСГ. Гормон вызывает овуляцию зрелых доминантных фолликулов с после дующим формированием из них желтых тел, т.е. лютеинизацию клеток гранулезы. У мужчин ЛГ оказывает воздействие на интерстициальные клетки яичка, вызывая их дифференцировку в клетки Лейдига (гландулоциты яичка) и стимулируя образование ими андрогенов, главным образом тестостерона. При дефиците ЛГ клетки Лейдига атрофируются, однако масса яичка существенно не меняется, поскольку определяется она главным образом массой семенных канальцев. В механизме действия ЛГ в яичниках и яичках принимает участие клеточная аденилатциклазная система. Влияние этого гонадотропина на овуляцию по крайней мере частично опосредуется и через простагландины, под влиянием которых разрушается стенка фолликула и яйцеклетка выходит в брюшную полость.

Циклический преовуляторный выброс ЛГ непродолжителен, он вызывается высвобождением больших количеств гонадолиберина в ответ на увеличение концентрации эстрадиола в крови. В медицинской практике в качестве препарата, обладающего активностью ФСГ, используют гонадотропин менопаузный, получаемый из мочи женщин, находящихся в менопаузе, а в качестве препарата, обладающего активностью ЛГ, применяют гонадотропин хорионический, получаемый из мочи беременных женщин. Гонадотропин менопаузный (Gonadotropinum menopausticum) применяют у женщин при бесплодии с гипофункцией яичников, первичной или вторичной аменореей центрального генеза, при гипоменструальном синдроме, синдроме Шихена (при появлении признаков гиперстимуляции яичников — увеличение их размеров, боль в области таза — введение препарата прекращают); у мужчин — при бесплодии эндокринного генеза: гипогонадотропном гипогонадизме. Форма выпуска: по 75 ЕД биологической активности в хорошо укупоренных флаконах в комплекте с ампулами растворителя.

Хранение: при температуре не выше 20°. Гонадотропин хорионический (Gonadotropinum chorionicum) назначают женщинам и мужчинам при гипофункции половых желез, обусловленной гипоталамо-гипофизарной недостаточностью, адипозогенитальной дистрофией, нанизмом, ановуляторной дисфункцией яичников, поздним половым развитием и т.п. При гипоталамо-гипофизарной недостаточности препарат назначают после применения ФСГ в первую фазу менструального цикла. При применении хорионического гонадотропина возможны аллергические реакции, чрезмерное увеличение яичек, находящихся в паховом канале, что может препятствовать их опусканию в мошонку; передозировка препарата может привести к гиперстимуляции яичников с увеличением их размеров. Гонадотропин хорионический противопоказан при опухолях и воспалительных заболеваниях половых органов. Форма выпуска: по 500, 1000, 1500 и 2000 ЕД биологической активности в хорошо укупоренных флаконах в комплекте с растворителем. Хранение: при температуре не выше 20°.

Нейрогипофизарные гормоны вазопрессин и окситоцин образуются в ядрах крупных клеток переднего гипоталамуса, накапливаются в задней доле гипофиза (нейрогипофизе) и секретируются оттуда в кровь. У человека L-аргинин-вазопрессин (L-АВП) является антидиуретическим гормоном. Механизм его действия заключается в обеспечении проницаемости дистальных отделов почечных канальцев для воды и тем самым поддержании осмотического равновесия между содержимым канальцев и мозговым слоем почки, в результате действия L-АВП уменьшается диурез. Человеческий L-АВП, экстрагированный из задней доли гипофиза, синтетический его аналог, а также химический препарат дезамино-8-D-арганин-вазопрессин (адиуретин) применяют для лечения несахарного диабета. Препарат назначают в виде капель в нос по 2—8 капель в день. Адиурекрин (сухой питуитрин; Adiurecrinum, Pituitrinum siccum) — препарат, получаемый из задней доли гипофизов рогатого скота и свиней, содержит гормоны задней доли гипофиза, главным образом вазопрессин, также используют в качестве антидиуретического средства при несахарном диабете и ночном недержании мочи, однако применение его ограничено из-за аллергизирующего и раздражающего действия.

Окситоцин (Oxytocinum) и его синтетический аналог дезаминоокситоцин (Desaminooxytocinum) применяют для вызывания и стимулирования родовой деятельности при преждевременном отхождении вод, слабости родовой деятельности, связанной с атонией матки, при гипотонических маточных кровотечениях и др. Окситоцин и его аналог вводят внутримышечно (для возбуждения родовой деятельности) по 0,5—2 ЕД: при необходимости инъекции повторяют через 30—60 мин. Для стимуляции схваток внутримышечно вводят по 0,25—1 ЕД окситоцина. Для профилактики гипотонических кровотечений вводят по 3—5 ЕД окситоцина внутримышечно 2—3 раза в сутки в течение 2—3 суток. Для внутривенного введения 1 мл окситоцина (5 ЕД биологического действия) разводят в 500 мл 5% раствора глюкозы и вливают капельно до установления энергичной родовой деятельности. При использовании окситоцина необходимо учитывать индивидуальную чувствительность к нему.

Применение окситоцина противопоказано при несоответствии размеров таза и плода, при поперечном и неправильном положении плода, угрожающем разрыве матки, наличии рубцов на матке. Форма выпуска: ампулы по 1 мл раствора окситоцина (5 ЕД биологической активности), таблетки дезаминоокситоцина по 50 ЕД, по 10 таблеток в банках оранжевого стекла. Хранение: в прохладном, защищенном от света месте. В качестве лекарственного средства, назначаемого для возбуждения и усиления сократительной деятельности матки, при гипотонических кровотечениях в раннем послеродовом периоде, для нормализации инволюции матки в послеродовом периоде, а также при несахарном диабете, ночном недержании мочи и др., используют питуитрин для инъекций (Pituitrinum pro injectionibus) — гормональный препарат, получаемый из задней доли гипофизов крупного рогатого скота и свиней.

Основными действующими веществами питуитрина являются окситоцин и вазопрессин. Окситоцин вызывает сокращение мускулатуры матки, вазопрессин — сужение просвета капилляров и повышение АД, нормализует осмотическое давление крови, уменьшает диурез. Препарат вводят подкожно или внутримышечно по 0,2—0,25 мл (1 мл содержит 5 ЕД биологической активности) каждые 15—30 мин 4—6 раз. Разовая доза 0,5—1 мл вводится во втором периоде родов при отсутствии препятствий к родоразрешению. Для профилактики и остановки гипотонических кровотечений питуитрин иногда вводят внутривенно капельно (1 мл на 500 мл 5% раствора глюкозы) или очень медленно (0,5—1 мл в 40 мл 40% раствора глюкозы). При несахарном диабете и ночном недержании мочи препарат вводят подкожно и внутримышечно взрослым по 1 мл, детям до 1 года — по 0,1—0,15 мл, 2—5 лет — 0,2—0,4 мл, 6—12 лет — по 0,4—0,6 мл 1—2 раза в день.

Питуитрин противопоказан при выраженном атеросклерозе, миокардите, гипертонической болезни, тромбофлебите, сепсисе, нефропатии беременных, рубцах на матке, угрозе ее разрыва, неправильном положении плода. Большие дозы питуитрина, особенно при его быстром внутривенном введении, могут вызвать спазм сосудов головного мозга, нарушения гемодинамики вплоть до коллапса. Форма выпуска: ампулы с 1 мл раствора, соответствующим 5 ЕД биологической активности. Хранение: в защищенном от света месте при температуре +1 — +10°.

Библиогр.: Гормонотерапия, под ред. X. Шамбаха и др., пер. с нем., М., 1988; Розен В.Б. Основы эндокринологии, М., 1984; Шрейбер Б. Патофизиология желез внутренней секреции, пер. с чешск., Прага, 1987; Эндокринология и метаболизм, под ред. Ф. Фелига и др., пер. с англ., т. 1, М., 1985.