Факт накопления в кардиомиоцитах нейтрального жира при инфаркте миокарда у человека
Факт накопления в кардиомиоцитах нейтрального жира при инфаркте миокарда у человека известен давно. В последующем этот факт был подтвержден в эксперименте на животных. Важно, что увеличение содержания липидов в кардиомиоцитах наблюдается и при гипоксической перфузии мышцы сердца раствором, не содержащим СЖК.
Это свидетельствует о двояком происхождении липидов в зоне ишемического повреждения миокарда.
Во-первых, они захватываются кардиоцитами из плазмы крови, где их содержание увеличивается в результате интенсификации липолиза под влиянием гиперкатехоламинемии. Последняя в свою очередь является стереотипным ответом на повреждение сердца, в частности на его локальную ишемию. Снижение минутного выброса сердца при острой КН также активирует симпатоадреналовую систему [Оганов Р. Г. и др., 1977].
Во-вторых, СЖК высвобождается из внутриклеточных структур и липидных включений в результате липолиза. Избыточное накопление липидов в поврежденных клетках миокарда может быть результатом увеличения содержания в них восстановленных форм ферментов и коферментов, главным образом НАДН, НАДФН, ФАДН, а также ионов водорода [Neely J., Feuvray D., 1980].
В норме НАДФН и НАДН, образующиеся в процессе гликолиза, окисляются в малатаспартатном челночном механизме митохондрий.
Схема
Основные пути накопления восстановленных форм пиридиннуклеотидов
(на примере НАД) в клетках миокарда при его ишемии.
Но при их повреждении этот путь блокируется. Учитывая приведенные данные, мы исследовали флюоресцентным методом1 динамику содержания НАДФ и НАД в зоне ИшМ и в отдаленных от нее участках сердца при перевязке нисходящей ветви левой коронарной артерии.
Динамика содержания (% от фоновой величины) окисленных форм пиридиннуклеотидов (суммарно НАД и НАДФ) в сердце при его локальной ишемии и последующей реперфузии (M ± m)
| Зона сердца | Фон | Длительность ИшМ и ПРП | ||||||||
| 10 мин ИшМ | 10 мин ИшМ + 5 мин ПРП | 10 мин ИшМ + 40 мин ПРП | 40 мин ИшМ | 40 мин ИшМ + 5 мин ПРП | 40 мин ИшМ + 40 мин ПРП | 120 мин ИшМ | 120 мин ИшМ + 5 мин ПРП | 120 мин ИшМ + 40 мин ПРП | ||
| ИшМ и ПРП | 100,0 ± 3,6 | 63,7 ± 2,3** | 81,9 ± 0,9** | 99,6 ± 2,0 | 58,2 ± 7,7** | 55,2 ± 5,3** | 59,5 ± 4,2 | 54,6 ± 3,8** | 54,0 ± 4,2*** | 58,3 ± 5,1*** |
| Отдаленные участки | 100,0 ± 5,7 | 114,0 ± 7,0 | 96,6 ± 0,8 | 97,9 ± 5,5 | 99,7 ± 6,8 | 86,9 ± 2,1 | 83,6 ± 2,1 | 75,0 ± 3,5* | 75,9 ± 2,8* | 71,6 ± 1,1** |
* р < 0,05. ** р < 0,01. *** р < 0,001.
Динамика содержания окисленных форм
Динамика содержания окисленных форм пиридиннуклеотидов (суммарно НАД и НАДФ) в миокарде крыс при острой транзиторной коронарной недостаточности. На оси ординат — интенсивность флюоресценции НАД и НАДФ; на оси абсцисс — продолжительность ишемии миокарда; 1 — зона ишемии миокарда; 2 — зона миокарда, отдаленная от участка ишемии.
Как видно из таблицы и рисунка, в зоне ИшМ содержание окисленных пиридиннуклеотидов быстро падает, что свидетельствует о накоплении их восстановленных форм по мере увеличения длительности ишемии. В отдаленных от зоны ИшМ участках сердца концентрация окисленных НАДФ и НАД повышается до 20-й минуты ИшМ, возвращается к фоновой величине на 40 — 50-й минуте и затем неуклонно снижается.
Таким образом, уже на раннем этапе ишемии в миокарде формируются условия для торможения процесса β-окисления жиров. В связи с этим в кардиомиоцитах накапливаются липиды и промежуточные продукты их метаболизма, обусловливающие потенцирование ишемического повреждения клеток, особенно их митохондрий. К числу важнейших среди них относят ацил-КоА и ацилкарнитин [Nelly J., Feuvray D., 1980]. Схематично этот процесс можно представить следующим образом.
Увеличение содержания СЖК в кардиомиоцитах (в результате захвата из плазмы крови и активации внутриклеточного липолиза) ведет к увеличению концентрации цитоплазматического ацил-Коа («активной» формы СЖК, т. е. СЖК, соединенной с КоА). Этот процесс протекает при участии фермента ацил-КоА-синтетазы с использованием энергии АТФ. Следовательно, при ИшМ в условиях дефицита АТФ ацилирование СЖК ингибируется и способствует еще большему возрастанию их внутриклеточного содержания.
Следующим этапом метаболизма СЖК в кардиоцитах является их проникновение в митохондрии. Это звено лимитируется количеством карнитина (азотистое основание) и активностью фермента ацил-КоА-карнитин-трансферазы. В связи с этим при избыточном образовании ацил-КоА часть его будет накапливаться в цитозоле.
Нарастание концентрации ацил-КоА и ацилкарнитина в условиях ИшМ обусловлено торможением их метаболизма в результате дефицита окисленных форм коферментов, главным образом НАД и НАДФ, в связи с гипоксическим ингибированием окисления их в малатаспартатном челночном цикле митохондрий, а также в α-глицерофосфатоксидазной и лактат-дегидрогеназной реакциях цитозоля.
Схема
Основные механизмы угнетения гликолиза в ишемизированном миокарде.
При этом большая часть ацил-КоА накапливается в митохондриях, а ацилкарнитина в цитозоле. Высокие концентрации ацил-КоА, ацилкарнитина и СЖК оказывают существенное, повреждающее действие на мембраны и ферменты клеток миокарда. Так, ацил-КоА подавляет транспорт адениннуклеотидов в митохондриях, активность ацил-КоА-синтетазы и триглицеридлипазы. Ацилкарнитин ингибирует Na+-, К+-АТФазу, Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума. СЖК — Na+, К+-АТФазу.
Кроме того, ацил-КоА, ацилкарнитин и СЖК, внедряясь в липидную фазу клеточных мембран, обусловливают ее структурное и функциональное повреждение. В большей мере это относится и к митохондриям. В этих условиях отмечаются также подавление активности ферментов, участвующих в синтезе АТФ, в частности одного из ключевых ферментов аэробной продукции: макроэргических соединений — сукцинатдегидрогеназы (СДГ).
Динамика активности сукцинатдегидрогеназы (ед. экстинкции) в сердце при его локальной ишемии и последующей реперфузии (M ± m)
| Зона сердца | Фон | Длительность ИшМ и ПРП | ||||||||
| 10 мин | 10 мин ИшМ + 40 мин ПРП | 50 мин ИшМ | 40 мин ИшМ | 40 мин ИшМ + 40 мин ПРП | 80 мин ИшМ | 120 мин ИшМ | 120 мин ИшМ + 40 м л ПРП | 160 мин ИшМ | ||
| ИшМ и ПРП | 0,53 ± 0,012 | 0,41 ± 0,075* | 0,53 ± 0,009 | 0,40 ± 0,011* | 0,41 ± 0,010 | 0,38 ± 0,01** | 0,38 ± 0,0015** | 0,30 ± 0,096** | 0,28 ± 0,013** | 0,20 ± 0,019** |
| Отдаленные участки | 0,48 ± 0,0068* | 0,56 ± 0,011 | 0,50 ± 0,012 | 0,52 ± 0,011 | 0,41 ± 0,011* | 0,53 ± 0,011 | 0,54 ± 0,0099 | 0,39 ± 0,011 | 0,55 ± 0,014 | |
* р < 0,05. ** р < 0,01.
Из таблицы видно, что по мере нарастания ИшМ ферментативная активность СДГ быстро снижается.
При этом в отдаленных от ишемизированной зоны участках сердца она меняется фазно: снижается к 10-й минуте, а затем — к 40-й минуте ИшМ и далее постепенно повышается, возвращаясь к уровню, близкому к фоновому.
Совокупность указанных выше (а также других) факторов, повреждающих сердце при ИшМ, в конечном итоге обусловливает подавление процесса аэробной продукции АТФ. В связи с этим на начальном этапе ишемии активируется гликолиз — единственный значимый источник анаэробной продукции АТФ в миокарде.
1 Флюоресценцию пиридиннуклеотидов вызывали светом с длиной волны 365 нм и регистрировали при 460 нм на микрофлюориметре M-Л-3 (ЛOMO, СССР) с помощью контактного объектива ЛК, 250X0,75,100, увеличение 25 крат, позволяющего выполнять биомикроскопию поверхностного слоя миокарда работающего сердца.
«Коронарная и миокардиальная недостаточность»,
Л.И.Ольбинская, П.Ф.Литвицкий
