Открыта молекулярная роль гена, связанного с формированием кровеносных сосудов

Открыта молекулярная роль гена, связанного с формированием кровеносных сосудов

Исследователи из Университета Северной Каролины обнаружили, что разрушение гена, который действует как регуляторный выключатель, включая другие гены, может препятствовать формированию и развитию должным образом кровеносным сосудам. Дальнейшее исследование этого гена — «фактора транскрипции» под названием CASZ1 — может раскрыть регулирующую сеть, которая влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Множество других исследований уже показали генетическую связь между мутациями в CASZ1 и гипертонией. Исследование Университета Северной Каролины, которое было выполнено как на лягушках, так и на клетках человека, опубликовано 29 апреля 2013 года в журнале «Развивающаяся клетка».

«Был множественный интерес в исследовании сосудистой системы из-за ее широкой роли в различных болезненных состояниях, так же как и в человеческом развитии. Но существует очень немного факторов транскрипции, которые, как известно, поражают сосудистую систему. Найти новый фактор было уникально, а затем оказаться в состоянии связать его с известной сетью развития сосудов — удивительно и обнадёживающе», — сообщил старший автор исследования Франк Конлон, доктор философии и доцент генетики медицинского факультета Университета Северной Каролины.

Во время развития сосудов специализированные клетки сливаются в трехмерные «нити», которые затем образуют полое пространство, чтобы обеспечить путь для транспортировки крови по всему организму. Этот процесс включает сложную координацию таких молекулярных синдромов как факторы роста и сигнальные молекулы, дефекты, которые связаны с человеческими заболеваниями, такими как рак, инсульт, и атеросклероз.

Конлон долго интересовался пониманием того момента, как эти различные молекулярные «игроки» объединяются в сердечно-сосудистой системе. В 2008 году, его лаборатория показала, что ген под названием CASZ1 включен в развитие сердечной мышцы. В этом исследовании он и его коллеги решили искать его роль в развитии кровеносных сосудов.

Марта С. Чарпентьер и Кэтлин С. Кристайн, ведущие авторы исследования и аспиранты из лаборатории Конлона, удаляли CASZ1 у эмбрионов лягушки и хотели увидеть, как его отсутствие действовало на развитие сосудистой системы. Без CASZ1 организм лягушки был не в состоянии сформировать ветвившиеся и полностью функциональные кровеносные сосуды. Когда они удалили ген CASZ1 из культивируемых клеток человека, Чарпентьер и Кристина увидели подобные дефекты: клетки не вырастали или ветвились неправильно из-за своей неспособности обеспечить должное слипание с окружающей внеклеточной матрицей.

«Если Вы «выключаете» CASZ1, эти культивируемые клетки человека пытаются мигрировать, выбрасывая свои филоподии или небольшие «ноги», но когда это происходит, это, походит на то, как будто кто-то прибивает их гвоздями, не давая вырастить сосуд. Они пытаются двигаться и становятся тоньше и тоньше, и удлиняются подобно резинке, становясь очень длинными и затем снова сжимаясь. Это, видимо, вызвано дефектом слипания, который делает клетки слишком клейкими, чтобы сформировать нормальный сосуд», — сказал Конлон.

CASZ1 — фактор транскрипции, «мастер-выключатель», который управляет тем, когда и где надо провести экспрессию других генов. Поэтому, Чарпентьер и Кристайн провели ряд экспериментов, чтобы исследовать влияние CASZ1 на известную сосудистую сеть, включая другие гены под названием Egfl7 и RhoA. Когда Чарпентьер и Кристайн добавили ген Egfl7 к CASZ1-истощенным клеткам, дефект в формировании кровеносного сосуда исчез, указывая на то, что эти два гена взаимосвязаны. Затем они показали, что CASZ1 непосредственно действует на ген Egfl7, и что эта активность в свою очередь активизирует ген RhoA, который, как известно, востребован в клеточном режиме, связанном со спайкой и миграцией.

Факторы самой транскрипции настолько существенны, что они, как общепринято полагается, «не подвержены лекарственному воздействию», но исследователи сообщили, что дальнейшее исследование того, какова специфическая работа факторов транскрипции, и каковы цели, которыми они управляют, может, в конечном счете, привести к новым лекарственным средствам.

«Egfl7 — интересная терапевтическая цель, потому что такие компании, как «Genentech» уже воздействуют на него в терапии рака», — сказала Чарпентьер. «Фигурация того, как это отрегулировано, важно не только для понимания биологии этого процесса, но также и для того, чтобы обнаружить цели, которые могут вызвать развитие новаторских терапевтических стратегий при сердечно-сосудистых заболеваниях».

Исследование являлось сотрудничеством между Конлоном, Тэйлором, и «Bautch»-лабораторией в кардиоинституте имени Макаллистера при Университете Северной Каролины и финансировалось Национальными Институтами Здоровья и Ассоциацией кардиологов США. Соавторами исследования от Университета Северной Каролины были доктор философии Нирав М. Амин; Керри М. Дорр; доктор философии Эрих Дж. Кушнер; доктор философии Виктория Л. Боч; доктор философии Джоан М. Тэйлор.


Источник:
sciencedaily.com