Ключ к лечению заболевания сердца находится в самых неожиданных местах

Ключ к лечению заболевания сердца находится в самых неожиданных местах

Одним из главных факторов прогрессирования заболевания сердца является омертвение сердечной ткани, процесс, который, по мнению команды ученых Темплского Университета , медицинского факультета (ТУМФ) центра трансляционной медицины, можно предотвратить с помощью новых лекарственных средств. В настоящее время, исследователи приблизились к достижению этой цели еще на один шаг, благодаря их открытию ключевой молекулы, найденной в неожиданном месте, в клетках сердца — митохондриях, крошечных заводах по производству энергии, которые способны контролировать способность клеток к самоуничтожению.

Исследование является первым для идентификации молекулы фермента, известного как GRK2 (G-белком рецепторов киназы 2), в митохондриях. Исследование возглавлял Уолтер Дж. Кох, доктор наук, профессор и заведующий кафедрой фармакологии в ТУМФ, а также директор центра трансляционной медицины в ТУМФ.

«Мы знали, что GRK2 участвует в патологическом развитии некоторых заболеваний сердца, таких как хроническая сердечная недостаточность, и что его повышенная активность может привести к гибели клеток сердца. Но механизм последнего был неизвестен», — сказал Кох. Кроме того, в то время как фермент, как известно, присутствует в сердце пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, причины его возникновения не были полностью изучены.

Обычно GRK2 находится вблизи плазменной мембраны клеток сердца, где он выключает определенные сигналы, передаваемые из крови в ткани. Но исследователи в Темпле обнаружили, что он движется в митохондрии под влиянием двух классических особенностей болезни сердца, ишемического инсульта и последующего окислительного стресса. Эти два процесса, в которых мгновенное прекращение поставки обогащенной кислородом крови к пораженным тканям вызывает внезапное увеличение повреждения реактивных молекул, что способствует стимулированию программы самоуничтожения клеток сердца. Они в конечном итоге приводят к омертвению целых срезов ткани сердца, оставляя после себя рубцы, которые могут серьезно подорвать способность сердца нормально функционировать.

Команда профессора Коха обнаружила, что в ишемических клетках сердца движение GRK2 из клеточной мембраны в митохондрии сопровождается веществом, которое называется белок-телохранитель 90 (БТ90), который производится в клетках под воздействием стресса. Блокируя способность БТ90 присоединяться к GRK2, исследователи смогли предотвратить поставку фермента в митохондрии.

Они пришли к такому же результату после мутирования радикала, называемого Ser670 в хвосте структуры аминокислоты GRK2. Когда радикал Ser670 активируется химическим сигналом, Hsp90 подталкивается к действию, прикрепляясь к GRK2, и доставляет его в митохондрии. Мутация Ser670 также привела к массовому снижению передачи про-сигналов омертвления в пораженных клетках сердца. Влияние наблюдалось в человеческой клетке сердечной мышцы, выращенной в лабораторных условиях и у мышей, которые испытывали индуцированные сердечные приступы. Результаты опубликованы в выпуске журнала Исследования Кровообращения от 12 апреля.
 
Кох объяснил, что перевод новых результатов в клинические условия, где они могли бы принести пользу пациентам, заключается в разработке новых терапевтических подходов, которые способны ограничивать как деятельность GRK2, так и его способность объединяться с митохондриями.

«У нас есть большие возможности для разработки новых лекарств, для лечения сердечной недостаточности, и значительного улучшения синдрома заболевания», — сказал он. Он добавил, что это займет некоторое время, но, молекулярные и фармакологические стратегии борьбы с действиями GRK2 находятся в процессе разработки. «Мы разрабатываем средство терапии генов, известное как ßARKct, которое представляет собой пептид, ингибитор GRK2, и мы, безусловно, взволнованы, касательно проведения данных клинических испытаний».

Профессор Кох и его команда показали, в предварительных исследованиях, что доставка ßARKct к сердечной недостаточности может ингибировать GRK2 и тем самым защитить сердце от гибели. В новом исследовании, ßARKct был обнаружен для блокирования транзита энзима в митохондрии после ишемии, этот важный шаг, как полагают ученые, способствует положительному действию пептида при сердечной недостаточности.

Несмотря на открытие Коха, необходимо еще много узнать о GRK2. «Нам все еще нужно выяснить, что именно делает GRK2 в митохондриях», — сказал он. «Мы должны выяснить, с чем он взаимодействует и, в особенности, что регулирует». То, что команда обнаружила, могло бы закрепить GRK2 в качестве ключевой цели для развития терапевтических стратегий по борьбе с болезнями сердца.


Источник:
sciencedaily.com