Курареподобные средства

Курареподобные средства — лекарственные средства, вызывающие релаксацию скелетных мышц в результате блокады нервно-мышечной передачи. Относятся к миорелаксантам периферического действия, т.к. взаимодействуют с н-холинорецепторами постсинаптической мембраны нервно-мышечных синапсов. По механизму действия различают недеполяризующие (тубокурарин-хлорид, диплацин, панкуроний, пипекуроний, мелликтин), деполяризующие (дитилин) и К. с. смешанного действия (диоксоний). Недеполяризующие К. с., блокируя н-холинорецепторы концевых пластинок скелетных мышц, препятствуют деполяризующему действию на них ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных нервов. Деполяризующие К. с. возбуждают н-холинорецепторы концевых пластинок и приводят к стойкой деполяризации постсинаптической мембраны. Начальный этап деполяризации проявляется мышечными подергиваниями, которые сменяются развитием выраженного миопаралитического эффекта.

К. с. смешанного действия вызывают вначале непродолжительную деполяризацию постсинаптической мембраны, затем — развитие недеполяризационного блока нервно-мышечной передачи. Электромиографическая регистрация ответов скелетных мышц при электрическом раздражении соответствующих двигательных нервов позволяет оценить как механизм действия, так и глубину блокады нервно-мышечной передачи, вызываемого К. с. Применение недеполяризующих К. с. сопровождается нарастающим во времени уменьшением амплитуды ответов на ритмическое раздражение двигательного нерва (феномен угасания) и посттетаническим облегчением нервно-мышечной передачи. Деполяризующие К. с. обусловливают посттетаническое угнетение нервно-мышечной передачи, а также равномерное снижение амплитуды ответов на ритмическое раздражение двигательного нерва. Фракционное введение деполяризующих К. с. часто приводит к возникновению так называемого двойного блока нервно-мышечной передачи, электромиографические проявления которого аналогичны таковым при использовании недеполяризующих курареподобных средств. Курареподобные средства вызывают релаксацию скелетных мышц в определенной последовательности.

Большинство препаратов блокирует в первую очередь н-холинорецепторы мимических и жевательных мышц, мышц шеи, затем — н-холинорецепторы мышц конечностей, туловища. Более устойчивы к действию К. с. дыхательные мышцы, в т.ч. диафрагма. Восстановление тонуса скелетных мышц по мере прекращения действия К. с. происходит в обратном порядке. По продолжительности релаксирующего действия среди К. с. различают препараты короткого действия (5—10 мин) — дитилин; средней продолжительности действия (20—50 мин) — тубокурарин-хлорид, панкуроний, диплацин, пипекуроний; длительного действия (60 мин и более) — панкуроний и пипекуроний в больших дозах. Эфир для наркоза и фторотан, обладая стабилизирующим влиянием на постсинаптическую мембрану, потенцируют действие недеполяризующих К. с. Кроме того, действие К. с. усиливают антибиотики аминогликозиды, угнетающие выделение ацетилхолина из окончаний двигательных нервов: антибиотики из группы тетрациклинов, полимиксинов и линкомицина гидрохлорид, связывающие ионы Са2+, блокаторы кальциевых каналов.

Антагонистами недеполяризующих К. с являются антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин и др.), препятствующие гидролизу ацетилхолина и повышающие содержание этого медиатора в нервно-мышечных синапсах, а также пимадин (4-аминопиридин), способствующий высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов. Явления деполяризационного блока, вызванного дитилином, антихолинэстеразные средства и пимадин усиливают. Все К. с., за исключением мелликтина, не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их вводят внутривенно; мелликтин назначают внутрь. В организме некоторые К. с. подвергаются ферментативному расщеплению. Так, дитилин разрушается холинэстеразой плазмы крови, что обусловливает кратковременность его действия. Большинство К. с. и их метаболитов выводится почками. Курареподобные средства применяют в основном в анестезиологии для релаксации скелетных мышц при приведении хирургических вмешательств, эндоскопических манипуляций, а также при вправлении вывихов и репозиции отломков костей. Кроме того, К. с. используют в комплексной терапии столбняка. Мелликтин показан для снижения мышечного тонуса при неврологических заболеваниях, сопровождающихся повышением тонуса скелетных мышц и расстройствами двигательных функций.

Недеполяризующие К. с. противопоказаны при миастении. С осторожностью их назначают больным пожилого возраста, а также в случаях нарушения функции печени и почек. Использование деполяризующих К. с. (дитилина) противопоказано при глаукоме и детям грудного возраста. С осторожностью применяют дитилин при тяжелых заболеваниях печени, анемии. кахексии, а также при беременности. При использовании К. с. отмечаются различные побочные эффекты. Так, тубокурарин-хлорид снижает АД, может вызывать бронхоспазм и ларингоспазм, панкуроний, диоксоний и диплацин тахикардию. Дитилин повышает АД и внутриглазное давление, может приводить к сердечным аритмиям. Кроме того, при применении деполяризующих К. с. наблюдаются боли в скелетных мышцах. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью псевдохолинэстеразы метаболизм дитилина в организме нарушается, в связи с чем продолжительность действия дитилина резко увеличивается и он вызывает длительное (до (6—8 ч) апноэ. В таких случаях показано переливание свежей донорской крови, содержащей холинэстеразу.

Иногда применение дитилина на фоне наркоза фторотаном приводит к возникновению в раннем послеоперационном периоде злокачественной гипертермии, связанной с увеличением теплопродукции скелетных мышц. Для устранения этого эффекта используют препараты (например, дантролен), блокирующие выделение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышечных волокон. Для ускорения декураризации и восстановления спонтанного дыхания, нарушенного недеполяризующими К. с., назначают антихолинэстеразные средства и пимадин. Указанные препараты могут быть использованы в качестве антагонистов деполяризующих К. с. только в случае появления электромиографических признаков двойного блока нервно-мышечной передачи, вызванного фракционным введением дитилина. В связи с тем, что К. с. частично или полностью выключают дыхание, они могут применяться в клинической практике только при наличии соответствующих антагонистов и всех необходимых условий для осуществления искусственной вентиляции легких.

Дозы, способы применения, формы выпуска и условия хранения основных К. с. приводятся ниже. Диоксоний (Dioxonium) вводят внутривенно, обычно в дозах 0,04—0,05 мг/кг, а после предварительного введения дитилина — в дозах 0,03—0,04 мг/кг. При необходимости (для удлинения эффекта) дополнительно назначают 1/2—1/3 от первоначальной дозы. Форма выпуска: ампулы по 5 мл 0,1% раствора, Хранение: список А; в защищенном от света месте. Дитилин (Dithylinum, синоним суксаметония йодид) вводят внутривенно в дозах 1,5—2 мг/кг (для интубации трахеи или кратковременной миорелаксации) или фракционно в дозах по 0,5—1 мг/кг через каждые 5—7 мин (для длительной миорелаксации). Формы выпуска: порошок; ампулы по 5 или 10 мл 2% раствора. Хранение: список А; порошок — в хорошо укупоренных банках темного стекла, в прохладном, защищенном от света месте; ампулы — в защищенном от света месте при t° не выше 5°. Замерзание препарата не допускается. Мелликтин (Mellictinum) назначают внутрь вначале по 0,02 г 1 раз в день, затем — по 0,02 г 2—5 раз в день. Курс лечения от 3 нед. до 2 мес.

Повторные курсы лечения проводят с перерывом в 3—4 мес. Форма выпуска: таблетки по 0,02 г. Хранение: список А; в защищенном от света месте. Панкуроний (Pancuronium: синоним: павулон: панкурония бромид и др.) вводят внутривенно в дозах 0,02—0,08 мг/кг. Форма выпуска: ампулы по 2 мл 0,2% раствора, Хранение: список А; в защищенном от света месте. Пипекуроний (Pipecuronii bromidum, синоним: ардуан, пипекурий бромид и др.) применяют внутривенно в дозах 0,04—0,06 мг/кг. Форма выпуска: в ампулах, содержащих по 0,004 г препарата с приложением растворителя (в ампулах по 4 мл).

Хранение: список А; при t° 4°. Тубокурарин-хлорид (Tubokurarini chloridum; синоним: курарин, тубарин и др.) вводят внутривенно в дозах 0,4—0,5 мг/кг. Форма выпуска: ампулы по 1,5 мл 1% раствора. Хранение: список А. Недеполяризующие препараты (панкуроний, пипекуроний, тубокурарин-хлорид) при повторных введениях используют в дозах, составляющих 25—30% от первоначальной. Детям К. с. вводят в дозах, в 2 раза меньших, чем дозы для взрослых.

Библиогр.: Бунятян А.А., Рябов Г.А. и Маневич А.З. Анестезиология и реаниматология, с. 238, М., 1984; Михельсон В.А. Детская анестезиология и реаниматология, с. 135, М., 1985; Новые миорелаксанты: Химия, фармакология, клиника, под ред. Д.А. Харкевича, М., 1983; Фармакология миорелаксантов под ред. Д.А. Харкевича, с. 288, М., 1989.