Кортикостероидные гормоны

Кортикостероидные гормоны (синоним: адренокортикостероиды, адреностероиды, кортикостероиды, кортикоиды) — гормоны, образующиеся в корковом веществе (коре) надпочечников. В зависимости от числа атомов углерода в молекуле гормоны коры надпочечников делят на С18-стероиды — женские половые гормоны — эстрогены, вырабатываемые корковым веществом надпочечников в следовых количествах; С19-стероиды — мужские половые гормоны — андрогены (см. Половые гормоны), С21-стероиды — собственно кортикостероидные гормоны, обладающие специфическим биологическим действием. К. г., превращающиеся в 17-кетостероиды в результате окислительного отщепления боковой углеродной цепи (С20—С21) под воздействием химических реагентов (пейродата натрия, окиси хрома или висмута натрия), называют 17-кетогенными стероидами. По характеру влияния К. г. на обмен веществ выделяют две группы этих гормонов: глюкокортикоидные гормоны, участвующие в регуляции обмена углеводов, белков, жиров, нуклеиновых кислот, и минералокортикоидные, гормоны, влияющие на водно-солевой и минеральный обмен. При этом глюкокортикоидные гормоны обладают слабо выраженной минералокортикоидной активностью, что необходимо учитывать при использовании препаратов этих гормонов в качестве лекарственных средств, особенно при назначении их в больших дозах. Из коркового вещества надпочечников выделено 46 соединений, 9 из которых обладают биологической активностью гормонов; это (а порядке убывания биологической активности) глюкокортикоидные гормоны кортизол, кортикостерон, кортизон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон и минералокортикоидные гормоны альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксидезоксикортикостерон и 18-оксикортикостерон.

Большую часть К. г. составляют кортизол и кортикостерон. У человека секреция К. г. колеблется в следующих пределах: кортизола — 15—30 мг/сутки, кортикостерона — 2—5 мг/ сутки, альдостерона — 75—300 мгк/сутки. Секреция К. г. в кровоток в течение суток подвержена определенному ритму. У человека максимальное содержание кортизола (до 0,44 мкмоль/л, или 16 мкг/100 мл) и кортикостерона (до 0,033 мкмоль/л, или 1,5 мкг/100 мл) в крови определяется утром между 6 и 9 ч; к полуночи концентрация этих гормонов в крови снижается в 3—4 раза. Выявлен также эпизодический ритм секреции К. г.: пики выброса в кровь кортизола и кортикостерона разделены периодами покоя, когда концентрация К. г. в крови падает до нуля. Максимальная секреция альдостерона совпадает с максимумом секреции кортизола в утренние часы, в остальное время синхронность в пиках секреции этих гормонов отсутствует. Период биологической полужизни К. г. различен, в среднем для кортизола он равен (в минутах): 95 (80—110), для кортикостерона 75 (60—90), для альдостерона 30 (24—36). К. г. синтезируются из холестерина. Синтез К. г. обеспечивается несколькими гидроксилазами, дегидрогеназой и изомеразой. Изменение активности ферментов стероидогенеза может служить причиной развития ряда эндокринных заболеваний.

Врожденная дисфункция коры надпочечников обычно связана с недостаточностью стероид — 21-гидроксилазы, стероид — 11 b-гидроксилазы, стероид — 17 a-гидроксилазы, а также стероид — А-изомеразы. В результате снижается количество синтезированных глюкокортикоидов и увеличивается количество промежуточных продуктов их биосинтеза, что определяет клиническую картину заболевания. Биосинтез и секреция глюкокортикоидов в норме регулируются АКТГ, который стимулирует первую реакцию основного этапа биосинтеза К. г. — превращение холестерина в прегненолон (см. Гипофизарные гормоны). АКТГ регулирует и образование альдостерона, определяя суточный ритм его секреции. Однако ведущая роль в регуляции секреции альдостерона принадлежит ионам К+ и ренин-ангиотензинной системе. Синтезирующиеся К. г., практически не депонируясь в надпочечниках, быстро поступают в кровь. В плазме крови кортизол и кортикостерон связываются с кортикостероидсвязывающим глобулином, а альдостерон — с сывороточным альбумином и кортикостероидсвязывающим глобулином. В комплексе с белками сыворотки крови обычно находится 90% глюкокортикоидов и 50—60% альдостерона. Образование макромолекулярного белково-стероидного комплекса способствует замедлению инактивации К. г. Этот комплекс, являясь как бы резервуаром гормонов, регулирует их поступление из крови в клетки.

Основным местом метаболизма К. г. служит печень, однако интенсивный обмен этих гормонов происходит также в почках, кишечнике, легких. Некоторое количество К. г., имеющих в молекуле в 17-м положении оксигруппу, превращается в 17-кетостероиды. Восстановленные метаболиты К. г. и альдостерон в печени образуют парные соединения (конъюгаты) с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются с желчью и мочой. Глюкокортикоиды оказывают ингибирующее действие на секрецию АКТГ, снижение которой, в свою очередь, вызывает уменьшение образования К. г. в надпочечниках. Наличие этого механизма «обратной связи» обеспечивает необходимую концентрацию К. г. в крови. Угнетающее влияние К. г. направлено главным образом на гипоталамус. Снижение чувствительности гипоталамуса к угнетающему действию К. г. в результате нарушения механизма обратной связи приводит к гиперсекреции кортизола, что обусловливает развитие Иценко — Кушинга болезни. Суммарное влияние глюкокортикоидов на обмен веществ в организме выражается катаболическим эффектом и проявляется в уменьшении массы тела (в основном за счет уменьшения массы скелетной мускулатуры) и повышении экскреции с мочи и всех азотсодержащих соединений: аммиака, мочевины, мочевой кислоты, аминокислот (см. Азотистый обмен). Параллельно наблюдается увеличение отложения гликогена в печени и концентрации глюкозы в крови. Эффект минералокортикоидов проявляется в усилении экскреции калия, задержке натрия, хлора и воды. Альдостерон избирательно стимулирует транспорт ионов К+ и Na+ в почках, слюнных и потовых железах и железах желудочно-кишечного тракта. Методы определения К. г. в крови и моче включают экстрагирование К. г., последующую очистку, фракционирование и количественное определение.

Наиболее надежными методами являются радиоизотопные, радиоиммунологические, методы конкурентного связывания с белками. При количественном определении отдельных К. г. мочи, экскретирующихся в виде коньюгатов с серной или глюкуроновой кислотами, необходимо проводить предварительный ферментативный гидролиз этих конъюгатов и выделять соединения в чистом виде. Для определения индивидуальных метаболитов 17-оксикортикостероидов мочи и альдостерона используют методы тонкослойной хроматографии. Существуют также групповые методы определения К. г., позволяющие измерять общее количество соединений, обладающих одинаковыми реактивными группами; 17-оксикортикостероиды в крови и моче определяются методом Силбера — Портера, в основе которого лежит образование 17-оксикортикостероидами и фенил-годразиновым реактивом окрашенного соединения; интенсивность окраски измеряют спектрофотометрически. В норме экскреция 17-оксикортикостероидов, определенная этим методом, составляет у мужчин 23—80 мкмоль/сутки (К—29 мг/сутки), у женщин — 22—60 мкмоль/сутки (8—22 мг/сутки). В группу 17-оксикортикостероидов входят кортизол, 11-дезоксикортиэол и их тетрадигидроформы. Для клинициста важно, что кортикостерон не определяется как 17-оксикортикостероид, кроме того, при нарушении метаболизма кортизола в печени может увеличиваться относительное содержание его метаболитов, не определяемых как 17-оксикортикостероиды. Концентрацию 11-оксикортикостероидов в плазме крови определяют по флюоресценции в серно-спиртовом реактиве: 11-оксикортикостероиды после обработки смесью серной кислоты и спирта начинают флюоресцировать зеленым светом (примеси удаляют экстрагированием гексаном, в который 11-оксикортикостероиды не переходят).

Метод основан на следующем принципе: конъюгаты 17-кетостероидов с глюкуроновой и серной кислотами гидролизуют, нагревая в кислой среде с формальдегидом. Кетостероиды экстрагируют эфиром и определяют по цветной реакции с метадинитробензолом (побочные окрашенные продукты удаляют избирательным экстрагированием). В норме с мочой за сутки у мужчин выводится от 23 до 80 мкмоль (8— 29 мг) 17-кетостероидов, у женщин — от 22 до 60 мкмоль (8—22 мг). Содержание 17-кетогенных стероидов в суточном количестве мочи в норме колеблется (в зависимости от метода определения) от 8 до 25 мг у мужчин и от 4,6 до 17,9 мг у женщин. Препараты кортикостероидных гормонов. Кортикостероидные гормоны и их синтетические аналоги применяют в медицине в качестве лекарственных средств. Из природных глюкокортикоидных гормонов, выделенных в кристаллическом виде, практическое применение в качестве лекарственных средств нашли препараты гидрокортизона и кортизона. Получен ряд их синтетических аналогов, фармакологическая активность которых выше, чем у препаратов природных гормонов. Наиболее удобны для местного применения фторированные производные К. г., так как они меньше всасываются (их используют в виде мазей). К синтетическим аналогам глюкокортикоидных гормонов относятся препараты преднизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон, метилпреднизолон, беклометазона дипропионат и др. К синтетическим аналогам, содержащим фтор, относятся синафлан (флуоцинолона ацетонид), триамцинолона ацетонид, флуметазона пивалат, бета-метазон и др.

Синафлан входит в состав мазей Синалар, Синалар-Н, Флуцинар; флуметазона пивалат является действующим началом мазей Локакортен, Лоринден, Локасален, Лоринден С, Локакортен-виоформ, а бетаметазон — Целестодерм V. Из минералокортикоидных гормонов в качестве лекарственных средств применяют препараты дезоксикортикостерона в виде синтетических аналогов этого гормона — ацетата дезоксикортикостерона (ДОКСА) и триметилацетата дезоксикортикостерона. Все препараты К. г. хранятся с предосторожностью (по списку Б), в защищенном от света месте. При применении препаратов кортикостероидных гормонов с лечебной целью (кортикостероидная гормонотерапия) одним из важнейших принципов является стремление к сохранению или восстановлению нормальной функции надпочечников. Для заместительной гормонотерапии препараты К. г. применяют после адренал-эктомии и при надпочечниковой недостаточности другого генеза. Предпочтение в этом случае отдается препаратам, идентичным природным гормонам (кортизолу, кортизону) или их близким структурным аналогам (преднизолону, метилпреднизолону). Применение триамцинолона для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности нежелательно. Противовоспалительный и иммунодепрессивный эффект К. г. используют при лечении многих неэндокринных заболеваний (диффузных заболеваний соединительной ткани, бронхиальной астмы, вирусного гепатита и др.), а также при трансплантации органов и тканей и различных аутоиммунных заболеваний.

Как лечебное средство применять К. г. можно только по строгим показаниям, под постоянным врачебным контролем. Недопустимо применение кортикостероидов до установления диагноза, т.к. оно может извратить клиническую картину и привести к тяжелым последствиям. Тактика применения препаратов должна быть строго индивидуализирована, срок лечения и выбор дозы определяются тяжестью состояния больного, характером болезни, наличием сопутствующих заболеваний. В связи с возможными побочными реакциями и осложнениями подбор дозы должен производиться с учетом получения необходимого терапевтического эффекта, но в количествах, позволяющих избежать необратимых изменений в организме больного. При проведении терапии кортикостероидными гормонами, особенно длительной, необходимо учитывать тяжесть проявлений и активность патологического процесса, функциональное состояние коркового вещества надпочечников, суточный ритм продукции АКТГ и различных кортикостероидов, период биологической пол) жизни кортикостероидов, особенности фармакологического действия и фармакодинамики применяемых препаратов, возможные осложнения и побочные действия, возраст больного. Так, в связи с замедленной инактивацией гидрокортизона у новорожденных при необходимости назначения им заместительной гормонотерапии требуются значительно меньшие дозы, чем дозы, назначаемые детям более старшего возраста, а также применение кортикостероида, имеющего более короткий период биологической полужизни. Большое значение придают функциональному состоянию печени и почек. Так, при гепатите, почечной недостаточности замедляется инактивация введенного препарата и создаются условия для усиления его побочного действия.

При некоторых заболеваниях может выявляться функциональная недостаточность ферментных систем печени, вследствие перегрузки их патологическими продуктами обмена либо угнетения их активности некоторыми лекарственными средствами (салицилатами, индометацином, резохином, амидопирином и др.); в этих условиях метаболизм кортикостероидов замедляется. Особенно четко это проявляется у детей, страдающих ревматизмом с недостаточностью кровообращения и получающих гормонально-медикаментозную терапию. Функция печени у таких детей нарушена, в связи с чем необходимо постоянно корригировать дозу препаратов К. г. В то же время на фоне систематического приема ряда лекарственных средств (фенобарбитала, рифампицина и др.) активность ферментов печени, метаболизирующих глюкокортикоиды, повышается, тем самым терапевтическая эффективность глюкокортикоидных препаратов снижается. Синтетические К. г. в меньшей степени и по-разному связываются кортикостероидсвязывающим глобулином, чем природные гормоны. Так, если на концентрацию преднизолона в крови кортикостероидсвязывающий глобулин оказывает значительное влияние, то на концентрацию триамцинолона он не влияет.

Эффективность терапии К. г. значительно повышается, если суточная доза гормональных препаратов распределяется в соответствии с физиологическим ритмом секреции этих гормонов. Максимальную дозу нужно назначать в утренние часы; этим сводится к минимуму возможность появления побочного действия и опасность угнетения функций коркового вещества надпочечников. Повышение дозы препаратов К. г., вводимых во второй половине дня и вечером, является одной из причин развития Кушинга синдрома. Применение глюкокортикоидов через день, а также так называемая пульс-терапия позволяют во многих случаях уменьшить побочные эффекты препаратов. Установлено, что после массивной и особенно длительной терапии препаратами К. г. корковое вещество надпочечников на 6—12 мес. становится инертным. Из-за возможного развития гипокортицизма при длительном применении К. г. отмена препарата должна проводиться осторожно и постепенно. Иногда рекомендуют после отмены препарата назначать безаллергенные препараты АКТГ (АКТГ 1—24) для стимуляции коркового вещества надпочечников. Быстрое и неподготовленное прекращение терапии препаратами К. г. может вызвать развитие так называемого синдрома отмены, который характеризуется комплексом признаков гипокортицизма, а также рецидивом основного заболевания. Возможность такого осложнения следует особенно учитывать в хирургической практике при проведении экстренной операции у больного, принимающего или незадолго до этого принимавшего препараты К. г. В этих случаях может потребоваться возобновление кортикостероидной терапии.

Диапазон доз препаратов К. г. очень широк: от 5—10 мг преднизолона в день при заместительной терапии до 1000 мг этого же препарата в день при остром лимфобластном лейкозе у детей. Также широко колеблются и сроки применения этих препаратов — от кратковременного однократного курса до многомесячной, а иногда пожизненной заместительной терапии. Препараты К. г. обладают выраженным влиянием на углеводный, белковый и жировой обмен, а также разносторонним действием на клеточный метаболизм, соединительную ткань и иммунные процессы. Они усиливают включение глюкозы в энергетический обмен, синтез белка (точками приложения их действия являются рибосомы и рРНК). гликогена, мобилизацию жира из жировых депо, повышают активность аминотрансфераз, стимулируют синтез основной ткани хряща, подавляют воспалительные и иммунные реакции организма, образование антител, фагоцитоз и лимфопоэз, миграцию лейкоцитов и лимфоидную ткань, синтез гликозаминогликанов. При применении больших доз препаратов К. г. резко ускоряется распад белков до аминокислот и подавляется синтез белков; усиливаются процессы дезаминирования, повышается экскреция азота и аминокислот. Влияние на жировой обмен К. г. характеризуется повышением концентрации холестерина и липидов в крови, накоплением кетоновых тел, отложением жира в печени. Необходимо также учитывать некоторое влияние препаратов К. г. (как природных, так и синтетических) на минеральный обмен. Поэтому при применении больших доз глюкокортикоидов может возникать задержка натрия и хлора, усиливаться выделение с мочой калия и кальция, происходить декальцинация костей; могут появляться отеки, повышаться АД, возникать гипергликемия вплоть до так называемого стероидного диабета.

Глюкокортикоидные препараты понижают интенсивность образования патологических антител; этот механизм лежит в основе их иммунодепрессивного действия. Они могут тормозить синтез метаболитов, необходимых для нормального функционирования и деления клеток. Доказана способность глюкокортикоидных препаратов угнетать развитие патологических (бластных) клеток в культуре ткани, что подтверждено клинической практикой; резко угнетается продукция клеток, вырабатывающих иммуноглобулины. Эти препараты вызывают элиминацию из костного мозга зрелых лейкоцитов (гранулоцитов), поэтому при глюкокортикоидной терапии развивается нейтрофильный лейкоцитоз (мобилизуется костномозговой резерв гранулоцитов); закономерно также появление эозинопении. Глюкокортикоидная терапия сопровождается торможением функции коры надпочечников. Показаниями к терапии глюкокортикоидными препаратами являются: шок, тяжелые распространенные ожоги, ожог пищевода, обморожение, острые аллергические состояния, некупирующийся приступ бронхиальной астмы, острый гемолиз эритроцитов (аутоиммунный, медикаментозный, при переливании несовместимой крови), тромбоцитоз, иммунный агранулоцитоз, острый миокардит. Наибольшее применение эти препараты находят при диффузных заболеваниях соединительной ткани, некоторых формах гломерулонефрита, язвенном колите.

Глюкокортикоидные препараты являются важнейшими компонентами лечения острых лейкозов, лимфогранулематоза, гемодермий, терминальной стадии миелолейкоза и миелофиброза. Они показаны при многих заболеваниях кожи, особенно аллергической природы и глазных болезнях. Глюкортикоидные препараты применяют с целью заместительной терапии при острой и хронической недостаточности коркового вещества надпочечников (при аддисоновой болезни, гипоталамо-гипофизарной недостаточности, врожденной дисфункции коры надпочечников, после операции по поводу опухоли надпочечника и др.); в большинстве случаев одновременно с дезоксикортикостерона ацетатом. Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидных препаратов позволяет использовать их при аллотрансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения. Противопоказаний к использованию препаратов К. г. для заместительной терапии, если она необходима, не существует. Введение препарата и его способ диктуются сопутствующими заболеваниями. В ряде других случаев противопоказаниями являются Иценко — Кушинга болезнь, Иценко — Кушинга синдром, тяжелые формы ожирения, сахарный диабет, диффузный остеопороз, тяжелые азотемические формы острого нефрита, гипертоническая болезнь с высокими цифрами АД, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; эндогенные психозы, эпилепсия. При беременности препараты К. г. можно применять только при абсолютных жизненных показаниях. Все глюкокортикоидные препараты следует принимать в измельченном виде после еды. При их приеме не с целью заместительной терапии необходимо соблюдать водно-солевой режим (гипохлоридный стол). При длительной терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов целесообразно дополнительно назначать препараты анаболических гормонов (феноболин, ретаболил и др.).

Минералокортикоидные препараты оказывают влияние на водно-солевой обмен. Они обусловливают повышение реабсорбции натрия в почечных канальцах, слюнных железах и желудочно-кишечном тракте, усиливают выведение калия, задерживают воду в организме, повышают проницаемость соединительнотканных барьеров, усиливают воспалительные реакции и иммуногенез, обладают антитоксическими свойствами по отношению к некоторым бактериальным токсинам. Усиленное выделение ионов К+ приводит к повышению гидрофильности тканей, объем плазмы при этом увеличивается, повышается АД, а также мышечный тонус. При этом необходимо учитывать, что глюкокортикоидная активность минералокортикоидных препаратов равна примерно 1/3 активности кортизона, что может сказаться при назначении больших доз. Показаниями к назначению минералокортикоидных препаратов (ацетат и триметилацетат дезоксикортикостерона) являются аддисонова болезнь (в большинстве случаев вместе с глюкокортикоидами), относительная недостаточность коры надпочечников (при инфекционных болезнях, интоксикациях, обширных ожогах, травмах и др.), профилактика и лечение шоковых состояний при операциях, ожогах и отморожениях, обезвоживании организма (кишечные инфекции и интоксикации), неукротимая рвота беременных, болезни, сопровождающиеся мышечной дистрофией и атрофией, иногда — гипоталамо-гипофизарная недостаточность и др.

Препараты дезоксикортикостерона противопоказаны при гипертонической болезни, сердечной недостаточности с отеками, стенокардии, нефрите, нефрозе, циррозе печени. Серьезные осложнения сопровождают только длительное применение значительных доз препаратов К. г. Возникновение их связано с основными механизмами действия этих гормонов. К тяжелым осложнениям относятся острый кортикостероидный шок, развивающийся при внезапной отмене длительно применявшихся К. г., атрофия надпочечников, кровотечение из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, диффузный остеопороз, обострение хронических инфекционных процессов (в связи с недостаточной продукцией антител) и туберкулеза (вследствие элиминации кальция из обызвествленных очагов), развитие перитонита, холецистита и пр. Диагностика этих осложнений нередко бывает затруднительной, т.к. подавление защитной воспалительной реакции стирает клиническую картину. Иногда наблюдают замедление процессов регенерации, понижение сопротивляемости к инфекционным агентам, развитие ожирения.

При передозировке минералокортикоидных препаратов может развиваться гипокалиемия, выражающаяся рядом симптомов, особенно со стороны миокарда, нарушается электролитное равновесие, развиваются отеки и артериальная гипертензия. У детей иногда наблюдаются тяжелые приступы судорог вследствие отека мозга, а также психические расстройства (см. Эндокринные психические расстройства). Профилактика осложнений заключается в постепенной отмене препарата, соблюдении принципов кортикостероидной терапии (в т.ч. учета фармакодинамики препарата, тяжести заболевания и возраста больного). См. также Гормоны.

Библиогр.: Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта, М., 1988; Комиссаренко В.П., Минченко А.Г. и Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов, Киев, 1986.