Катехоламины

Катехоламины (синоним: пирокатехоламины, фенилэтиламины) — физиологически активные вещества, относящиеся к биогенным моноаминам; являются медиаторами (норадреналин, дофамин) и гормонами (адреналин, норадреналин) симпатоадреналовой (адренергической) системы. Основные регуляторные влияния симпатоадреналовой системы осуществляются через мозговое вещество надпочечников и адренергические нейроны. Наибольшее количество К. синтезируется и накапливается в мозговом веществе надпочечников, однако недостаточность К. не развивается даже при удалении обоих надпочечников, т.к. вненадпочечниковая хромаффинная ткань и симпатические нервные окончания принимают на себя утраченную функцию мозгового вещества надпочечников, Быстрое повышение секреции К. обычно является неспецифической приспособительной реакцией организма на изменения окружающей или внутренней среды. К. синтезируются в специальных органеллах клетки — везикулах (резервных гранулах), где они находятся в связанной форме. При нервном импульсе везикулы подходят к синаптической мембране и выделяют медиатор в синаптическую щель. При этом вместе с К. в синаптическую щель поступает фермент b-гидроксилаза, который катализирует образование норадреналина из дофамина. Значительная часть катехоламинов (60—90%), освободившихся при нервном импульсе, вновь захватывается адренергическим нейроном и поступает в везикулы. Захват К. нейроном блокируется кокаином, десметилимипрамином и др., а их поступление в везикулы — резерпином. Катехоламины в ц.н.с. человека и высших животных распределяются неравномерно. Наибольшее количество норадреналина обнаружено в гипоталамусе и продолговатом мозге, дофамина — в базальных ганглиях и черной субстанции.

Биологическая активность К. заключается в их способности воздействовать на функциональное состояние органов и систем, а также на интенсивность метаболических процессов в тканях. К. возбуждают деятельность ц.н.с., вызывают учащение и усиление сокращений сердца, расслабление гладких мышц кишечника и бронхов, увеличивают или снижают периферическое сопротивление кровеносных сосудов, стимулируют гликогенолиз и липолиз, повышают интенсивность азотистого обмена, влияют на процессы переноса ионов натрия, калия, кальция через клеточные мембраны. Отдельные К., обеспечивая в целом сходные реакции, отличаются по характеру влияния на функции разных органов. Так, норадреналин вызывает сужение сосудов практически всех отделов сосудистого русла, тогда как адреналин может привести к расширению сосудов, осуществляющих кровоснабжение скелетных мышц, и снижению общего периферического сопротивления кровеносных сосудов. Действие дофамина на сердечно-сосудистую систему подобно действию норадреналина, но выражено в меньшей степени, тогда как его периферические сосудистые эффекты ближе к действию адреналина. Норадреналин в отличие от адреналина может уменьшать частоту сердечных сокращений (возможно, за счет рефлекторного возбуждения блуждающего нерва в ответ на повышение АД). Физиологические эффекты К. обусловлены их способностью связываться со специфическими чувствительными к К. образованиями мембраны эффекторной клетки — адренорецепторами и через них воздействовать на адренореактивные системы клеток.

В соответствии с физиологическим и биохимическим эффектом на сами К. или синтетические аналоги и чувствительностью к различным блокаторам адренорецепторы разделяют на два основных типа: a-адренорецепторы и b-адренорецепторы. Адреналин примерно в одинаковой степени активирует рецепторы обоих типов. Блокатор фентоламин ингибирует a-адренорецепторы, а пропранолол — b-адренорецепторы. Последующий фармакологический анализ свойств адренорецепторов позволил уточнить их классификацию и выделить по два подтипа: a1-, a2-, b1-, b2-рецепторы. Оба подтипа a-адренорецепторов активируются норадреналином и блокируются фентоламином. Однако a1-адренорецепторы более чувствительны к адреномиметику фенилэфедрину и блокатору празозину, a2-адренорецепторы — к адреномиметику клонидину и блокаторам идозаксану и йохимбину. Оба подтипа b-адренорецепторов активируются адреномиметиком изопропилнорадреналином и блокируются пропранололом. В то же время b1-адрено-рецепторы более чувствительны к норадреналину и блокатору практололу, чем b2-адренорецепторы, но значительно менее чувствительны к адреномиметику салбутамолу. Сходство эффектов объясняется общими чертами строения К., что обусловливает их способность к взаимодействию с любым видом адренорецепторов; различия в характере биологической активности К. определяются различной степенью их сродства к адренорецепторам разных видов (табл.). Биологическая активность К. не может рассматриваться отдельно от биологических эффектов систем, взаимодействующих с катехоламинами.

Так, К. принимают участие в регуляции высвобождения рилизинг-факторов, или либеринов (см. Гипоталамические нейрогормоны), гипоталамусом; АКТГ, соматотропного гормона и пролактина гипофизом (см. Гипофизарные гормоны), инсулина — b-клетками островков поджелудочной железы, ренина — юкстагломерулярными клетками почек. В свою очередь кортикостероидные гормоны потенцируют действие катехоламинов на ц.н.с. и сердечно-сосудистую систему, тироксин (см. Тиреоидные гормоны) влияет на метаболизм К., инсулин является антагонистом действия К. на углеводный и жировой обмены.

О реакции организма на стрессовые воздействия, эмоциональную или физическую нагрузку свидетельствует увеличение экскреции К. и их метаболитов с мочой. При длительном стрессе установлены повышение активности ферментов, катализирующих синтез К., и снижение активности ферментов, катализирующих их катаболизм. При этом нарушается относительное содержание в моче отдельных К., их метаболитов и предшественников. Неадекватные гиперкатехоламинемия или гипокатехоламинемия, обусловленные нарушением синтеза, секреции, инактивации или выведения К., а также изменение чувствительности адренорецепторов тканей к отдельным К. ведут к нарушению стройной регуляции функций органов и систем, развитию патологических реакций и заболеваний. Так, несмотря на включение различных путей инактивации К. и снижение чувствительности к ним тканевых адренорецепторов, носящее защитный характер, действие К. при хромаффиноме приобретает патологическую форму, что приводит к развитию типичной клинической картины заболевания. Резкое повышение содержания в моче К. и их метаболитов патогномонично для хромаффиномы. Генетически обусловленные нарушения активности ферментов, участвующих в обмене К., могут приводить к развитию наследственной мигрени. Привыкание к алкоголю при хроническом алкоголизме связывают с избыточным накоплением в тканях головного мозга метаболита дофамина — тетрагидропапаверолина (продукта химической конденсации дофамина с собственным альдегидом).

Предполагают, что в патогенезе шизофрении определенную роль играют нормальные или аномальные метаболиты К., накапливающиеся в ткани головного мозга. Установлена связь между типами нарушения обмена К. и аффективными проявлениями при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе. Различные неврологические заболевания также сопровождаются нарушениями обмена К., хотя имеют скорее всего вторичный характер. Патогенез некоторых заболеваний сердечно-сосудистой системы связывают с функциональными расстройствами обмена катехоламинов. На обмен катехоламинов как в ц.н.с., так и на периферии влияют препараты, обладающие гипотензивным, антидепрессивным и седативным действием. Адрено- и симпатолитики, активаторы и блокаторы адренорецепторов в качестве лекарственных средств применяют при артериальной гипертензии, коронарной недостаточности, аритмиях сердца, бронхиальной астме, некоторых психических болезнях, проведении нейролептаналгезии. В медицинской реабилитации больных после инфаркта миокарда важное место занимают подбираемые индивидуально антидепрессанты и седативные препараты, влияющие на обмен катехоламинов в ц.н.с. Дофамин (3-окситирамин, или 3,4-диоксифенилэтиламин) — медиатор симпатоадреналовой системы, один из медиаторов возбуждения в синапсах ц.н.с., биосинтетический предшественник норадреналина и адреналина. Дофамин синтезируется в хромаффинных клетках тканей человека и высших животных из диоксифенилаланина — ДОФА.

Важную роль в синтезе и секреции дофамина играет активность обратного нейронального захвата дофамина, секретированного в синаптическую щель. Этот процесс может блокироваться фенамином, антихолинергическими и антигистаминными препаратами, некоторыми веществами, применяемыми для лечения паркинсонизма. Активируя a2-адренорецепторы хромаффинных клеток и пресинаптических нейронов, дофамин участвует в регуляции секреции К. Функция дофамина реализуется благодаря специфическим дофаминовым рецепторам, которые имеются в брыжеечных, почечных сосудах, венечных сосудах сердца и сосудах основания головного мозга. Бедренные артерии, сосуды кожи и скелетных мышц чувствительны к дофамину. Активность дофаминовых рецепторов усиливают апоморфин, тетрагидропапаверолин; галоперидол блокирует дофаминовые рецепторы. Дофамин активирует a- и b-адренорецепторы слабее, чем другие катехоламины. Дофамин вызывает повышение сердечного выброса, расширение кровеносных сосудов почек и усиление почечного кровотока, увеличение клубочковой фильтрации, диуреза, экскреции с мочой калия и натрия, улучшает кровоток в брыжеечных и венечных сосудах сердца, способен оказывать и сосудорасширяющее действие.

Стимулируя гликогенолиз и подавляя утилизацию глюкозы тканями, дофамин вызывает повышение концентрации глюкозы в крови. Он стимулирует образование соматотропного гормона и его концентрацию в крови, но тормозит секрецию пролактина. Недостаточный синтез дофамина в стриопаллидарной системе обусловливает нарушение двигательной функции — синдром паркинсонизма и гиперкинезы. Резкое повышение экскреции дофамина и его метаболитов с мочой наблюдается при гормонально-активных опухолях, исходящих из тканей периферической нервной системы, а также при введении препарата леводопа (L-ДОФА). При гиповитаминозе В6, наблюдающемся, например, при хроническом алкоголизме, в тканях головного мозга увеличивается содержание дофамина, появляются его метаболиты, которые отсутствуют в норме. В крови содержание свободного дофамина в норме составляет около 140 пг/мл. Концентрация его парных соединений (конъюгатов) с серной и глюкуроновой кислотами в крови составляет 0,2—3,2 нг/мл, в суточном количестве мочи содержится 75—200 мкг свободного дофамина, конъюгированного — 65—400 мкг.

При паркинсонизме отмечается уменьшение экскреции дофамина. Наличие симпатобластомы подтверждается повышенным выведением дофамина с мочой (в 2—10 раз выше нормы). Дофамин, вводимый в организм извне, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при лечении паркинсонизма вводят L-ДОФА, из которого дофамин образуется в организме: установлена прямая зависимость между концентрацией дофамина в крови и физиологической активностью этого препарата. Норадреналин (норэпинефрин) синтезируется хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и симпатическими нейронами. Его секреция и выброс в кровь усиливаются при стрессе, кровотечениях, тяжелой физической работе и других ситуациях, требующих быстрой перестройки гемодинамики. Специализированные норадренергические нейроны образуют ядра в продолговатом, среднем и промежуточном мозге и в области моста мозга (см. Головной мозг). Т.к. норадреналин оказывает сильное сосудосуживающее действие, его выброс в кровь играет ключевую роль в регуляции скорости и объема кровотока. При аллергических реакциях немедленного типа (см. Аллергия) норадреналин, как и адреналин, выделяется в кровь в повышенных количествах.

В норме в крови содержится 104—548 нг норадреналина в 1 л, а суточном количестве мочи — 0—100 мкг. Увеличение содержания норадреналина в моче отмечается при хромаффиноме (в 10—100 раз), инфаркте миокарда, симпатобластоме (в 2—10 раз), гипертонической болезни I (латентной) стадии, почечной гипертензии, черепно-мозговой травме, гипертензивной форме вегетососудистой дистонии (вегетососудистой дисфункции), маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза, хроническом алкоголизме и др. Уменьшение выделения норадреналина с мочой сопровождает почечную недостаточность, депрессивную стадию маниакально-депрессивного психоза, миастению. Адреналин (эпинефрин) в основном синтезируется в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников из дофамина и норадреналина. Секреция адреналина и выброс его в кровь усиливаются в тех случаях, когда необходима срочная адаптивная перестройка обмена веществ (например, при стрессе, гипогликемических состояниях и др.). Адреналин проявляет в основном так называемые метаболические эффекты — он повышает потребление тканями кислорода, концентрацию глюкозы в крови, увеличивает скорость и объем кровотока в печени. В норме в крови содержится в среднем 0,13 мкг адреналина в 1 л, а в суточном количестве мочи — 1—15 мкг.

Увеличение выведения адреналина с мочой обнаруживается при хромаффиноме (в 10—100 раз по сравнению с нормой), симпатобластоме (в 2—10 раз), гипертонической болезни I стадии, гипертонических кризах, почечной гипертензии, гипертензивной форме вегетососудистой дистонии, черепно-мозговой и других видах травмы, маниакальной стадии маниакально-депрессивного психоза, остром периоде инфаркта миокарда, хроническом алкоголизме. Экскреция адреналина с мочой уменьшается при почечной недостаточности, депрессивной стадии маниакально-депрессивного психоза, миастении, миопатии, гиперкинезах, мигрени и др. Препараты катехоламинов, применяющиеся преимущественно для купирования приступов бронхиальной астмы, аллергического ринита, при коллапсе, передозировке инсулина и других состояниях, — см. Адреноблокирующие средства, Адреномиметические средства.

Библиогр.: Васильев В.Н. и Чугунов В.С. Симпатико-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека, М., 1985; Клиническая оценка лабораторных тестов, под ред. Н.У. Гица, пер. с англ., с. 200, М., 1986; Розен В.Г. Основы эндокринологии, с. 289, М., 1984; Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология (проблемы фармакотерапии), М., 1983.