Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств — количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие лекарственных средств. Под фармакологическим подразумевают В. л. с., развивающееся после введения препаратов в организм, а под фармацевтическим — В. л. с., которое может произойти до введения препаратов в организм, например, в процессе их совместного приготовления, хранения и т.п. Фармакологическое В. л. с. может быть обусловлено изменениями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов при их совместном или последовательном применении. Кроме того, к фармакологическому В. л. с. относят те случаи изменения эффектов, вызываемых лекарственными препаратами, которые обусловлены их химическим или физико-химическим взаимодействием в средах организма.

Фармакокинетическое взаимодействие может развиваться на любом этапе фармакокинетики лекарственных средств (их всасывания, транспорта, биотрансформации или выведения из организма), в результате чего происходят количественные изменения активных фракций препаратов в чувствительных к ним тканях и органах. Всасывание многих лекарственных препаратов (снотворных, анальгетиков, сердечных гликозидов и др.) нарушается при их одновременном приеме внутрь с адсорбирующими средствами (активированным углем и др.), которые связывают (адсорбируют) указанные препараты. По той же причине антиатеросклеротический препарат олестирамин, являющийся ионообменной смолой, уменьшает всасывание тироксина, тетрациклинов, триметоприма, цефалексина и других препаратов.

Препараты кальция, магния, железа и алюминия в просвете желудочно-кишечного тракта инактивируют антибиотики группы тетрациклина, образуя с ними комплексные (хелатные) соединения. Всасыванию большинства препаратов из желудочно-кишечного тракта препятствуют также обволакивающие средства и вазелиновое масло. Одной из причин нарушения всасывания слабокислых или слабощелочных препаратов могут быть изменения рН содержимого желудка и кишечника, вызываемые отдельными группами лекарственных средств. Так, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений (ангикоагулянтов непрямого действия, салицилатов, бутадиона, некоторых сульфаниламидов и барбитуратов), а блокатор гистаминовых Н2-рецепторов циметидин, повышающий рН желудочного содержимого за счет угнетения секреции хлористо-водородной кислоты желудка, нарушает всасывание тетрациклина, ампициллина, триметоприма, сульфаметоксазола.

Скорость и степень всасывания лекарственных препаратов во многом зависят от моторики желудочно-кишечного тракта, в связи с чем фармакокинетическое взаимодействие обычно наблюдается при совместном применении некоторых препаратов с лекарственными средствами, влияющими на перистальтику желудки и кишечника. например, ускорение опорожнения желудка под влиянием метоклопрамида повышает скорость всасывания дигоксина и других хорошо всасывающихся в кишечнике веществ. Стимуляция перистальтики кишечника антихолинэстеразными, холиномиметическими или слабительными средствами сопровождается уменьшением всасывания большинства лекарственных средств, в первую очередь медленно всасывающихся из кишечника (кортикостероидов и др.). Угнетение перистальтики кишечника (например, под влиянием м-холиноблокаторов), напротив, может способствовать улучшению всасывания таких препаратов.

Нарушения всасывания при совместном применении ряда лекарственных средств могут возникать в тех случаях, когда один из используемых препаратов блокирует активный транспорт. По этой причине дифенин и эстрогены препятствуют всасыванию фолиевой кислоты, а фенобарбитал и другие барбитураты уменьшают всасывание гризеофульвина. Фармакокинетическое воздействие на этапе всасывания может происходить не только при совместном приеме лекарственных препаратов внутрь, но и при их парентеральном введении. Так, адреналин добавляют к растворам местных анестетиков, чтобы уменьшить их всасывание в кровь и тем самым увеличить продолжительность анестезии и снизить риск развития резорбтивного токсического действия.

На этапе транспорта лекарственных средств с кровью фармакокинетическое В. л. с. чаще всего обусловлено конкурентным вытеснением одного лекарственного препарата другим из комплексов с транспортными белками плазмы крови (в основном из комплексов с альбуминами), что приводит, с одной стороны, к повышению концентрации свободной (активной) фракции вытесняемого препарата и вследствие этого к усилению его эффектов а с другой — к ускорению биотрансформации и выведения вещества, вытесненного из транспортных комплексов. Такого рода В. л. с. имеет практическое значение при комбинированном введения препаратов, которые почти полностью связываются с транспортными белками, например антикоагулянтов непрямого действия (синкумара и др.) с сульфаниламидными препаратами длительного действия, нестероидными противовоспалительными средствами и др. При этом среди нестероидных противовоспалительных средств наиболее полно вытесняют антикоагулянты непрямого действия из комплексов с альбуминами плазмы бутадион, ацетилсалициловая и мефенамовая кислоты, менее выраженный эффект отмечается при сочетанном применении антикоагулянтов непрямого действия с напроксеном, слабый — при их использовании с индометацином, ибупрофеном, диклофенак-натрием.

Кроме антикоагулянтов непрямого действия и нестероидных противовоспалительных средств высокая степень связывания с транспортными белками характерна для дигитоксина и дитоксина, бензотиадиазепинов, сульфаниламидов, противодиабетических средств из группы производных сульфанилмочевины (бутамида, букарбана и др.). Непременным условием фармакокинетического В. л. с. на этапе транспорта является не только высокое сродство к одному типу белков плазмы, но и конкуренция за одни и те же участки связывания этих белков. Взаимодействие лекарственных средств возможно в процессе биотрансформации препаратов, главным образом в печени. Некоторые препараты, например фенобарбитал и в меньшей степени другие барбитураты, дифенин, карбамазепин, гризеофульвин и др., повышают (индуцируют) активность микросомальных ферментов печени.

В результате биотрансформация таких препаратов, происходящая при участии указанных ферментов, усиливается, что сопровождается снижением продолжительности и выраженности эффекта этих препаратов. Одновременно может возрастать биотрансформация и других лекарственных средств (например, глюкокортикоидов. минералокортикоидов, эстрогенов, салицилатов и др.), которые метаболизируются микросомальными ферментами печени, что приводит к ослаблению эффектов указанных препаратов. Разные ферментные системы печени обладают неодинаковой чувствительностью к индуцирующему действию лекарственных средств. Ослабление биотрансформации и соответственно усиление фармакологических эффектов ряда лекарственных средств (антикоагулянтов непрямого действия, дифенина и др.) может происходить при их совместном назначении с препаратами, оказывающими неспецифическое угнетающее влияние на систему микросомальных ферментов печени (например, с левомицетином, метронидазолбм, фуразолидоном и др.), а также с некоторыми специфическими ингибиторами ферментов, например с ингибиторами моно-аминоксидазы (ниаламидом и др.), ингибитором ксантиноксидазы аллопуринолом. На этапе выведения фармакокинетический тип В. л. с. чаще всего является следствием изменения реабсорбции слабокислых или слабощелочных препаратов в почечных канальцах, т.к. реабсорбция таких препаратов зависит от степени их ионизации, на что, в свою очередь, влияет уровень рН среды.

При сдвиге рН мочи в кислую сторону, например под влиянием аммония хлорида или больших доз аскорбиновой кислоты, ускоряется выведение с мочой слабощелочных препаратов (хинидина, аймалина и др.), в связи с чем их фармакологическое действие ослабляется. Сдвиг рН мочи в щелочную сторону, например при приеме натрия гидрокарбоната или диакарба, приводит к противоположным эффектам — реабсорбция и фармакологическое действие слабощелочных препаратов усиливаются. При повышении щелочности мочи увеличивается водорастворимость и ускоряется выведение тетрациклинов, пенициллинов, сульфаниламидов. Ряд лекарственных средств (салицилаты, индометацин, пенициллины, некоторые цефалоспорины, сульфаниламиды, хлорпропамид и др.) активно секретируется в почечных канальцах. При совместном применении такие препараты могут конкурировать за транспортные системы и вследствие этого изменять выраженность эффектов друг друга. Диуретик фуросемид, подавляя канальцевую секрецию некоторых препаратов (пенициллинов, цефалоридина, салицилатов и др.), повышает их концентрацию в крови и в связи с этим усиливает действие указанных препаратов. Фармакодинамическое В. л. с. основано на особенностях локализации и механизмов действия препаратов, а также основных эффектов. При этом один из препаратов может усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие другого.

Синергизм лекарственных средств выражается либо простым суммированием, либо потенцированием эффектов. Суммирование (аддитивный эффект) проявляется простым сложением эффектов каждого из применяемых в комбинации препаратов, что характерно, например, для взаимодействия отдельных средств для наркоза при их совместном применении. Под потенцированием подразумевают такое взаимодействие, когда при введении двух и более препаратов их общий эффект превышает сумму эффектов отдельно вводимых препаратов, Примером такого взаимодействия может служить потенцирование нейролептиками действия средств для наркоза, снотворных и аналгезирующих средств. Синергизм и антагонизм могут носить прямой (в случае действия комбинируемых препаратов на один и тот же субстрат) и косвенный (при разной локализации действия препаратов) характер. Вариантом фармакодинамического В. л. с. является синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых препаратов усиливаются, а другие ослабляются.

Так, на фоне действия a-адреноблокаторов стимулирующее влияние адреналина на a-адренорецепторы уменьшается, а на b-адренорецепторы повышается. К фармакодинамическому типу взаимодействия относятся случаи, когда одно вещество вызывает изменение концентрации другого вещества в местах его действия посредством изменения проницаемости клеточных мембран. Так, при совместном применении симпатолитика октадина и трициклических антидепрес-сантов (амитриптилина и др.) гипотензивный эффект октадина ослабляется, т.к. антидепрессанты данной группы, нарушая механизм обратного нейронального захвата в адренергических синапсах, препятствуют проникновению октадина в варикозные утолщения симпатических нервов. Посредством того же механизма, т.е. за счет угнетения нейронального захвата, трициклические антидепрессанты могут усиливать эффект экзогенного норадреналина.

Фармакодинамическое В. л. с. может происходить на уровне рецепторов при одновременном назначении агонистов и антагонистов одного и того же типа рецепторов (например, предупреждение или ослабление эффектов м-холиномиметиков м-холиноблокаторами). В некоторых случаях лекарственные средства взаимодействуют, влияя на разные этапы синаптической передачи. Так, резерпин, уменьшая содержание норадреналина в адренергических синапсах, ослабляет эффекты симпатомиметика эфедрина, действие которого обусловлено стимуляцией выделения норадреналина из пресинаптических окончаний адренергических нервов. Кроме того, при совместном применении один из препаратов нарушает взаимодействие со специфическими рецепторами медиатора, опосредующего действие другого препарата. По этому принципу м-холиноблокаторы (например, атропин) ослабляют эффекты антихолинэстеразных средств (прозерина, фасфакола и др.) в отношении сердца, гладкой мускулатуры внутренних органов и экзокринных желез, т.к. м-холиноблокаторы препятствуют действию ацетилхолина, накапливающегося в результате ингибирования ацетилхолинэстеразы антихолин-эстеразными средствами, на м-холинорецепторы указанных органов.

Разновидностью фармакодинамического В. л. с. является влияние комбинируемых препаратов на разные стадии того или иного биохимического процесса в клетке (например, эффект сульфаниламидных препаратов, угнетающих образование дигидрофолиевой кислоты, усиливается триметопримом, который нарушает переход последней в тетрагидрофолиевую кислоту, блокируя дигидрофолатредуктазу). Совместно применяемые препараты могут изменять функцию органа, действуя на разные структуры одних и тех же эффекторных клеток (например, влияние b-адреномиметиков и холиноблокирующих средств на гладкие мышцы бронхов). Как фармакодинамическое обозначают В. л. с. и в тех случаях, когда комбинируемые препараты, действуя на разные исполнительные органы какой-либо физиологической системы, изменяют выраженность фармакологического эффекта друг друга. По такому принципу взаимодействуют сердечные гликозиды и диуретики при сердечной недостаточности, гипотензивные средства с разной локализацией действия при гипертонической болезни и т.д.

Химическое и физико-химическое взаимодействие препаратов в средах организма наблюдается при их соответствующем (химическом или физико-химическом) сродстве друг к другу, например взаимодействие гепарина с протамина сульфатом, препаратов железа с дефероксамином и т.п. В практическом отношении В. л. с. может быть желательным или нежелательным. Как желательное и терапевтически целесообразное В. л. с. рассматривается в тех случаях, когда применение нескольких лекарственных средств сопровождается усилением их лечебного эффекта или уменьшением выраженности побочного и токсического действия препаратов. На различных принципах В. л. с. основаны многие методы комбинированной фармакотерапии (например, современные методы комбинированной общей анестезии, лечение артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и ряда других заболеваний), а также методы предупреждения и ослабления побочных эффектов (например, применение центральных холиноблокаторов при экстрапирамидных расстройствах, вызываемых нейролептиками, пиродоксина в процессе терапии туберкулеза изониазидом и его аналогами, препаратов калия для коррекции вызываемой салуретиками гипокалисмии и т.п.).

В основе терапии отравлений с помощью соответствующих антидотов и антагонистов также лежат принципы взаимодействия лекарственных веществ и ядов. Нежелательным является такое В. л. с., в процессе которого происходит ослабление или потеря лечебного эффекта комбинируемых препаратов либо усиление их побочного и токсического действия. Такое взаимодействие обозначают как несовместимость лекарственных средств.