Антагонисты наркотических анальгетиков

Антагонисты наркотических анальгетиков — лекарственные средства, устраняющие или ослабляющие эффекты наркотических анальгетиков. Способность А. н. а. устранять или предупреждать эффекты наркотических анальгетиков обусловлена тем, что они, связываясь с опиатными рецепторами, препятствуют взаимодействию наркотических анальгетиков с этими рецепторами (см. Аналгезирующие средства).
К данной группе лекарственных средств относятся налоксон, налтрексон и налорфин.
Налоксон является антагонистом всех типов опиатных рецепторов. Однако наиболее выраженное сродство он проявляет по отношению к мю- и каппа-рецепторам. При парентеральном введении здоровым людям в дозах до 0,012 г налоксон не вызывает существенных объективных и субъективных изменений. После введения 0,024 г препарата появляется чувство легкой сонливости. В условиях эксперимента на животных и в наблюдениях на добровольцах налоксон снижает порог реакций на ноцицептивные раздражения. Предупреждение или купирование эффектов наркотических анальгетиков наблюдается при использовании даже малых доз налоксона. Действие его проявляется очень быстро. Так, при угнетении дыхания, вызванном различными наркотическими анальгетиками, восстановление нормального уровня легочной вентиляции после введения налоксона происходит через 1—2 мин. В ряде случаев под влиянием налоксона наблюдается увеличение минутного объема дыхания выше исходного уровня, регистрируемого до введения наркотических анальгетиков. Длительность действия налоксона составляет 30 мин и более. В относительно больших дозах (0,01—0,015 г) налоксон предупреждает или купирует дисфорический и психомиметический эффекты налорфина.
У лиц, страдающих морфинизмом, через несколько минут после введения налоксона развивается абстинентный синдром, выраженность и продолжительность которого определяются дозой налоксона и степенью зависимости от морфина. В больших дозах налоксон вызывает абстинентный синдром также у лиц, которые длительно принимали пентазоцин. Отмена налоксона после длительного применения его в больших дозах не сопровождается явлениями, характерными для абстинентного синдрома Налоксона хорошо всасывается из кишечника, но эффективность при парентеральных способах введения его приблизительно в 50 раз выше.

Он применяется при угнетении дыхания, вызываемом наркотическими анальгетиками (например, при острых отравлениях препаратами данной группы или при их применении в анестезиологической практике), а также для восстановления дыхания у новорожденных, если матери получали наркотические анальгетики для обезболивания родов. Имеются данные, что налоксон эффективен при шоковых состояниях и в ряде случаев при галлюцинациях, которые под влиянием этого препарата ослабляются или временно исчезают.
Вводят налоксон внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для восстановления дыхания в анестезиологической практике применяют 0,0001—0,0002 г препарата. При необходимости инъекцию повторяют через 2—3 мин. Введение избыточной дозы налоксона может устранять послеоперационную аналгезию и вызывать значительное повышение АД, тахикардию, обильное потоотделение, тошноту или рвоту. При лечении отравлений наркотическими анальгетиками начальная доза для взрослых составляет 0,0004 г, Для детей 0,00001 г/кг массы тела. Повторную инъекцию делают через 2—3 мин. Новорожденным налоксон вводят в дозе 0,00001 г/кг массы тела. Длительность действия большинства наркотических анальгетиков превосходит продолжительность терапевтического эффекта налоксона, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением, в случае необходимости введение налоксона повторяют.
Формы выпуска: раствор 0,4 мг/мл налоксона гидрохлорида в ампулах по 1 мл; раствор 0,02 мг/мл в ампулах по 2 мл (для новорожденных).
Налтрексон сходен с налоксоном по фармакологическим свойствам. В отличие от налоксона он обладает значительной продолжительностью действия (до 24 ч) и эффективен при назначении внутрь. Применяют налтрексон при лечении наркоманий.
Налорфин в отличие от налоксона сочетает свойства агониста и антагониста опиатных рецепторов. В клинических условиях налорфин оказывает болеутоляющее действие, сопоставимое с эффектом морфина, а также вызывает снижение температуры тела, урежение ритма сердечных сокращений, сужение зрачков. Минутный объем дыхания и чувствительность дыхательного центра к СО2 понижаются в той же степени, что и после введения морфина в малых дозах. Большинство людей при этом испытывают чувство психического покоя и сонливость. Однако у значительного числа лиц появляются чувство тревоги, психическое возбуждение, а в ряде случаев — галлюцинации (преимущественно зрительные). Кроме того, иногда отмечают нарушение аккомодации, слюнотечение, тошноту, чувство опьянения. С увеличением дозы дисфорические и психозомиметические эффекты налорфина нарастают, но степень аналгезии при этом не изменяется. Дисфорические эффекты налорфина купируются введением налоксона в больших дозах. В отличие от морфина вызываемое налорфином угнетение дыхания не усиливается при увеличении дозы препарата.
Налорфин предупреждает и купирует некоторые эффекты, возникающие под влиянием наркотических анальгетиков, являющихся агонистами преимущественно мю-рецепторов (морфина, фентанила, промедола и др.), в т.ч. их обезболивающее действие, угнетение дыхания, влияние на гладкие мышцы.

Антагонизм по отношению к вызываемому морфином гипотермическому. антидиуретическому и противокашлевому эффектам может быть маскирован способностью налорфина вызывать аналогичные эффекты. Восстановление нарушенного под влиянием морфина дыхания отмечается через 1—2 мин после внутривенного введения 0,005—0,01 г налорфина. Этот эффект сохраняется в течение 1—4 ч.
Результат антагонистического взаимодействия налорфина с морфиноподобными веществами зависит от доз налорфина и морфиноподобных веществ. Так, в дозе 0,01 г налорфин не снимает умеренное угнетение дыхания, возникающее после введения 0,01 г морфина, в связи с тем, что явления антагонизма, по-видимому, маскируются агонистическим действием налорфина на нейроны дыхательного центра. Однако меньшие дозы налорфина снимают значительное угнетение дыхания, вызванное введением морфина в больших дозах.
Налорфин не эффективен при угнетении дыхания в результате применения пентазоцина. Кроме того, он не устраняет нарушения дыхания, вызываемые барбитуратами, этиловым спиртом и другими веществами, угнетающими ц.н.с., но не относящимися к наркотическим анальгетикам. Более того, налорфин может увеличить степень угнетения дыхания, вызываемого такими веществами.
У лиц, страдающих морфинизмом, после введения налорфина развивается абстинентный синдром. В случае резкой отмены налорфина после длительного его применения в больших дозах также возникает абстинентный синдром, проявляющийся слезотечением, насморком, зевотой, поносом, лихорадкой, потерей аппетита. Эти явления выражены значительно слабее, чем при абстиненции, вызванной прекращением приема морфина. Кроме того, при этом не наблюдается непреодолимого стремления к введению налорфина и действий, направленных на поиск данного препарата.
Налорфин значительно эффективнее при парентеральном введении, чем при приеме внутрь, что, по-видимому, связано с его быстрой биотрансформацией в печени с образованием в основном конъюгатов с глюкуроновой кислотой. При парентеральном введении налорфина концентрация его в тканях головного мозга в 3—4 раза выше, чем после введения морфина в тех же дозах. Однако содержание налорфина в ткани головного мозга быстро уменьшается, и через 4 ч в нем обнаруживаются только следы вещества.

Применяют налорфин при лечении острых отравлений морфином, промедолом и фентанилом, угнетении дыхания этими препаратами в процессе обезболивания, а также для купирования угнетения дыхания у новорожденных, вызванного наркотическими анальгетиками, вводимыми роженице для обезболивания родов.
Налорфин применяют внутривенно, внутримышечно и подкожно. Более эффективным является внутривенное введение. Взрослым назначают по 1,005—0,01 г. При отсутствии эффекта инъекции повторяют с промежутками 10—15 мин. Общая доза не должна превышать 0,04 г. Роженицам при опасности угнетения дыхания у новорожденных вводят налорфин подкожно, новорожденным — в пупочную вену 0,0001—0,00025 г (0,2—0,5 мл 0,05% раствора налорфина). При необходимости инъекции можно повторять с промежутками 1—2 мин. Общая доза не должна превышать 0,0008 г.
Формы выпуска: порошок; 0,5% раствор налорфина гидрохлорида в ампулах по 1 мл (для взрослых), 0,05% раствор в ампулах по 0,5 мл (для новорожденных).
Кроме налоксона и налорфина способностью восстанавливать дыхание, угнетенное наркотическими анальгетиками, обладают некоторые препараты, стимулирующие ц.н.с., например аналептические средства и психостимулирующие средства.
Антагонизм между этими веществами и наркотическими анальгетиками по влиянию на ц.н.с. неспецифичен, а их эффективность при лечении острых отравлений морфином и морфиноподобными веществами значительно ниже, чем антагонистов наркотических анальгетиков.